化学合成
化学合成
合成路线 1（1. 合成：494769-44-7）
产率：77%
合成条件：Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at -15℃; for 1 h; Stage #2: With water In tetrahydrofuran
实验步骤：步骤2：（4-羟甲基 - 噻唑-2-基） - 氨基甲酸叔丁酯; 将2-（二叔丁氧基羰基）氨基 - 噻唑-4-羧酸乙酯（8.0g，21.5mmol）溶于160ml THF中并冷却至-15℃。氢化锂铝（1M在THF中）（23.5ml） 滴加23.6mmol），并将混合物在-15℃下搅拌1小时。加入水，用饱和的D-酒石酸钾水溶液和三次乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过硅胶快速色谱法（乙酸乙酯/庚烷5：95→50：50梯度）纯化残余物。 得到所需化合物，为浅黄色固体（3.2g，77％），MS：m / e = 231.2（M + H +）。
参考文献：
- [1] Patent: US2007/78155, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 32
合成路线 2（2. 合成：494769-44-7）
产率：97%
合成条件：Stage #1: With sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminium dihydride In tetrahydrofuran; toluene at 0 - 20℃; for 12 h; Inert atmosphere Stage #2: With water In tetrahydrofuran; toluene
实验步骤：中间体4：1,1-二甲基-1 [4-（羟甲基）-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸酯; 将双（甲氧基乙氧基）氢化铝钠（Red-AI）在甲苯中的65％溶液（ALDRICH，1.654mL，5.51mmol）加入到中间体3的搅拌溶液中（2 - （{[（1,1-二甲基乙基）氧基乙基] 在N 2气氛下，在0℃下，在无水THF（40mL）中的羰基}氨基）-1,3-噻唑-4-羧酸酯（500mg，1.836mmol）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入THF 将混合物倒入水（20mL）中并用DCM萃取，用NaCl饱和溶液（15mL）洗涤，用硫酸镁干燥，得到标题化合物（410mg，1.78mmol，97％收率）。 1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm：11.33（br s，1H），6.84（s，1H），5.17（t，1H），4.40（d，2H），1.48（s，9H） ）。[ES + MS] m / z 231（MH +）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2012/49161, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 26-27 [2] Patent: US2013/203802, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0232; 0233 [3] Patent: WO2016/44770, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 737 [4] Patent: WO2017/66606, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 94 [5] Journal of the American Chemical Society, 2017, vol. 139, # 21, p. 7318 - 7334 [6] Patent: WO2018/191394, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 104 [7] Patent: US2006/154973, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 37-38 [8] Patent: US2008/9465, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 89 [9] European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 49, p. 172 - 182 [10] Patent: WO2010/3048, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 94 [11] Patent: WO2010/101949, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 131 [12] Patent: WO2011/116176, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 81-82 [13] Patent: WO2013/59587, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 199; 200 [14] Patent: EP2768509, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0798; 0799 [15] Patent: WO2014/149164, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 001023 [16] Patent: US2002/173490, 2002, A1 [17] Patent: US2008/9465, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 41 [18] Patent: WO2010/19606, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 79-80 [19] Patent: WO2010/88574, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 125-126 [20] Patent: WO2011/130459, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 61 [21] Patent: EP2273992, 2016, B1. Location in patent: Paragraph 0351; 0352 [22] Patent: US6489476, 2002, B1 [23] Patent: WO2009/146358, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 75-76
合成路线 3（3. 合成：494769-44-7）
产率：53%
合成条件：With lithium hydroxide monohydrate In tetrahydrofuran; methanol; water at 50℃; for 1.50 h;
实验步骤：将叔丁基A / -fe-叔丁氧基羰基-β-[4-（羟甲基）噻唑-2-基]氨基甲酸酯L（111mg，0.336mmol）的THF（8mL）溶液处理 用氢氧化锂一水合物（28.2mg，0.672mmol）的水（2mL）溶液和甲醇（2mL）溶液洗脱。 将混合物在50℃下搅拌90分钟，然后用饱和氯化铵水溶液（至pH 8）处理，用乙酸乙酯（20mL）稀释，用水（3×20mL）和盐水（20mL）洗涤， 干燥（MgSO 4）并在二氧化硅上色谱分离（12g Puriflash柱），用10-100％EtOAc / PE洗脱，得到标题化合物M（41mg，53％），为无色油状物。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3）δ6.76（s，1H），4.59（s，2H），1.56（s，9H）; LCMS（方法A）：2.05分钟（229.2，（M-H））。
参考文献：
- [1] Patent: WO2018/130838, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 65
