10244-24-3 2,4-双(4-吗啉基)-6-氯嘧啶

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用途与制备

化学合成。

化学合成

步骤: 将吗啉（12.6ml，144mmol）溶于甲苯（22ml）和水（8.8ml）中，然后加入溶解在甲苯（22ml）中的2,4,6-三氯 - 嘧啶（4.4g，24mmol），并缓慢滴加。在室温下将上述混合溶液加热至83℃，搅拌3小时。冷却，分离，有机相用盐酸（10mol / L）洗涤，无水硫酸钠干燥，粗产物经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯= 1：1）纯化，得到标题化合物（6.68g，收率98％）。
条件: at 20 - 83℃; for 3 h
产率: 98%
参考文献: [1] Patent: CN105461714, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0244; 0245; 0246 [2] Patent: CN105541792, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0226; 0227; 0228 [3] Patent: US2016/264546, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0033 [4] Patent: WO2012/44727, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 62-63 [5] Australian Journal of Chemistry, 2002, vol. 55, # 3, p. 205 - 212 [6] Green Chemistry, 2016, vol. 18, # 20, p. 5580 - 5585 [7] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 141, p. 721 - 733 [8] Patent: US4996318, 1991, A [9] Patent: US5120843, 1992, A [10] Patent: EP263213, 1988, A1 [11] Patent: WO2009/66084, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69 [12] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 20, p. 5898 - 5901 [13] Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2012, vol. 345, # 10, p. 812 - 821,10

步骤: 将步骤1中合成的4-（2,6-二氯嘧啶-4-基）吗啉（5.0g，21.46mmol）溶于THF / EtOH（50mL）中。加入吗啉（1.87g，21.46mmol），TEA（2.60g，25.75mmol）和NaI（4.39g，23.61mmol），然后将反应温热至65℃，保持12小时。TLC反应完成后，蒸发溶剂，减压蒸发溶剂，得到粗产物。柱色谱纯化（PE / EtOAc = 5/1）得到中间体白色固体3.93g，产率：64.50％
条件: With triethylamine; sodium iodide In tetrahydrofuran; ethanol at 65℃; for 12 h
产率: 64.5%
参考文献: [1] Patent: CN108191837, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0143; 0144 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 15, p. 7268 - 7274

步骤: 加入2,4,6-三氯嘧啶（11.2g，61mmol，1当量），N,N-二异丙基乙胺（23.3mL，134.2mmol，2.2当量）和吗啉（11.7mL，134.2mmol，2.2当量）于烧瓶中并溶解在乙醇（120mL）中。将烧瓶配备回流冷凝器并置于预热至100℃的油浴中。将反应混合物在该温度下搅拌18小时。此后，将反应混合物冷却至室温。使用旋转蒸发器在减压下除去挥发物。将所得混合物溶于二氯甲烷（100mL）中并用NaHSO4水溶液（2×80mL）洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发器在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法分离产物A1和A2，首先使用环己烷和乙酸乙酯的3：1混合物，然后使用环己烷和乙酸乙酯的1：1混合物作为洗脱剂。合并产物级分并蒸发，得到白色粉末（13.8g，80％）和A2白色粉末（2.2g，13％收率）
条件: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In ethanol at 100℃; for 18 h
产率: 80%
参考文献: [1] Patent: WO2015/162084, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 32 [2] Patent: WO2016/75130, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 122-123 [3] Patent: WO2017/198347, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 86; 87 [4] Patent: WO2017/198346, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 75; 76 [5] Patent: WO2007/84786, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 123 [6] Patent: WO2012/109423, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 27-28

步骤: 首先将吗啉溶解于甲苯（22 mL）和水（8.8 mL）的混合溶剂中。随后，将2,4,6-三氯嘧啶溶解于甲苯（22 mL）中，并缓慢滴加到吗啉溶液中。将反应混合物在室温下搅拌并加热至83℃，维持反应3小时。反应完成后，冷却至室温，进行相分离。有机相用10 mol/L的盐酸洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂（体积比1:1），最终得到2,4-双(4-吗啉基)-6-氯嘧啶（6.68 g，收率98%）。
条件: 无明确条件描述
产率: 98%
参考文献: [3] Patent: US2016/264546, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0033 [4] Patent: WO2012/44727, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 62-63

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