3-羟基环丁基甲酸苄酯作为关键中间体,用于合成含3-苯氧基环丁基结构的恶二唑类三嗪化合物(如2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基环丁基)-1,2,4-恶二唑-3-基]-2-N-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺),该类化合物可能具有生物活性,用于医药或农药领域。
医药; 农药
路线1:
- 步骤1:向3-氧代环丁烷-1-羧酸(1.0 g,8.77 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入三乙胺(2 mL,14.04 mmol)和苄基溴(1.2 mL,10.0 mmol),室温搅拌2小时;加入EtOAc(10 mL),用水、1M盐酸、盐水洗涤,有机层干燥浓缩后经FCC(0-15% EtOAc/己烷)纯化,得3-氧代环丁烷-1-羧酸苄酯(0.938 g,53%)。
- 步骤2:将3-氧代环丁烷-1-羧酸苄酯(0.800 g,3.92 mmol)溶于THF(2.5 mL)和水(2.5 mL),冷却至0℃,加入硼氢化钠(0.051 g,1.96 mmol),室温搅拌1小时;真空浓缩后经EtOAc萃取,盐水洗涤,干燥浓缩后FCC(0-10% EtOAc/己烷)纯化,得3-羟基环丁烷-1-羧酸苄基酯(0.715 g,88%)。
- 步骤3:将3-羟基环丁烷-1-羧酸苄酯(0.400 g,1.94 mmol)溶于THF(10 mL),加入苯酚(0.547 g,5.83 mmol)、三苯基膦(0.662 g,2.52 mmol),缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(0.4 mL,2.52 mmol),室温搅拌24小时;蒸发后EtOAc萃取,盐水洗涤,FCC(0-15% EtOAc/己烷)纯化,得3-苯氧基环丁烷-1-羧酸苄酯(0.450 g,82%)。
- 步骤4:将3-苯氧基环丁烷-1-羧酸苄酯(0.400 g,1.42 mmol)溶于EtOH(10 mL),加入10%钯碳(0.010 g),氢气氛下室温搅拌2小时;过滤蒸发后FCC(0-10% EtOAc/己烷)纯化,得3-苯氧基环丁-1-羧酸(0.245 g,95%)。
- 步骤5:由3-苯氧基环丁-1-羧酸(0.190 g,0.985 mmol)和4-氨基-N-羟基-6-[甲基(苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-甲脒(0.150 g,0.579 mmol)按类似中间体1方法制备目标化合物,FCC(10% MeOH/己烷)纯化,得标题化合物(0.095 g,42%)。
参考文献:[1] Patent: WO2012/35023, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 91-92; [2] Patent: US2015/133422, 2015, A1; [3] Patent: WO2013/74387, 2013, A1; [4] Patent: EP1577301, 2005, A1; [5] Patent: EP1405852, 2004, A1
路线2:
- 步骤:向3-羟基环丁烷羧酸(1.03 g,8.87 mmol)的THF(15 ml)溶液中加入三乙胺(1.79 g,17.7 mmol)和苄基溴(1.05 ml,8.83 mmol),室温搅拌4天;加入饱和氯化铵水溶液,乙酸乙酯萃取,饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,干燥浓缩后硅胶柱色谱(0-10% EtOAc/己烷)纯化,得3-羟基环丁烷-1-羧酸苄基酯(516.9 mg,28%)。
参考文献:[1] Patent: EP2876105, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 1528; 1529; [2] Patent: WO2012/35023, 2012, A1