化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：42711-75-1）
产率：92.6%
合成条件：at 10 - 35℃; for 3.50 h;
实验步骤：将30.2g 1-金刚烷醇（纯度99％）装入装有搅拌器，温度计，滴液漏斗和Dimroth作为反应装置的玻璃烧瓶中，并加入215.2g 96质量％浓硫酸。在室温下搅拌以确认原料溶解后，在15分钟内滴加9.3g甲酸，通过冷却烧瓶将液温保持在10至20℃的范围内。在滴加完成后，反应在35℃的反应温度下进行3小时。当通过GC确认反应进行时，在1-金刚烷醇的转化率为100％时产生1-金刚烷羧酸。此后，在再次冷却烧瓶的同时，在30分钟内滴加23.1g的70％硝酸，同时保持液体温度在10至20℃的范围内。滴加完成后，反应在反应中进行。温度为35℃，保持3小时。当通过GC确认反应进行时，1-金刚烷羧酸的转化率为100％，并形成3-羟基金刚烷-1-羧酸。作为精制装置，加入搅拌器，装有温度计的玻璃烧瓶，90.2g氢氧化钠，35.5g亚硫酸钠和812g离子交换水，制备氢氧化钠和亚硫酸钠的混合溶液，将烧瓶冷却。向上述混合溶液中加入277.8g 3-羟基-1-金刚烷羧酸的反应溶液，使液温保持在40℃或更低，过滤分离沉淀的白色晶体并用水洗涤。此外，将获得的晶体在减压下在40℃下干燥8小时，从而获得35.8g（产率92.6％）的3-羟基金刚烷-1-羧酸的白色晶体。通过GPC-RI测量晶体中的高沸点副产物（高分子量副产物），发现为1.28％。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 1, p. 98 - 118 [2] Patent: JP2016/84315, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0043-0045 [3] Letters in Organic Chemistry, 2016, vol. 13, # 7, p. 514 - 518 [4] Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation), 1992, vol. 28, # 10, p. 1680 - 1683 [5] Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1992, vol. 28, # 10, p. 2098 - 2102 [6] Research on Chemical Intermediates, 2016, vol. 42, # 6, p. 5709 - 5721 [7] Synthetic Communications, 1988, vol. 18, # 16-17, p. 1967 - 1974 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 20, p. 4975 - 4978 [9] European Journal of Organic Chemistry, 2007, # 9, p. 1474 - 1490 [10] Russian Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 45, # 8, p. 1137 - 1142 [11] Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 21, p. 3495 - 3503 [12] Patent: US6344590, 2002, B1. Location in patent: Example 4 [13] Journal of Organic Chemistry, 1995, vol. 60, # 17, p. 5673 - 5677 [14] Journal of Organic Chemistry, 1995, vol. 60, # 17, p. 5673 - 5677 [15] Patent: WO2006/90244, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50 [16] Patent: WO2015/87262, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 18; 19 [17] Patent: US9051256, 2015, B1. Location in patent: Page/Page column 7 [18] Russian Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 53, # 7, p. 971 - 976 [19] Zh. Org. Khim., 2017, vol. 53, # 7, p. 959 - 964,5
合成路线 2（2. 合成：42711-75-1）
产率：75%
合成条件：Stage #1: at 20℃; for 1 h; Stage #2: With hydrazine hydrate In butan-1-ol for 3 h; Reflux
实验步骤：一般步骤：在剧烈搅拌下，在5-10分钟内分批加入金刚烷-1-基甲醇1a-1d，在15-20℃下发烟硝酸。将所得溶液在20℃下剧烈搅拌1小时并倒入500g碎冰中。将产物萃取到丁-1-醇（6mL）中，分离有机层，加入20mL水合肼，并将混合物回流3小时。将混合物冷却，用10mL丁-1-醇稀释，并用水（2×20mL），5％氢氧化钾水溶液（3×15mL）和水（2×10mL）洗涤。将有机相干燥并减压蒸发，并将残余物从甲苯中重结晶。碱性洗涤液用HCl水溶液酸化，滤出3-羟基金刚烷-1-羧酸5a-5d沉淀。由2g（0.012mol）1a和20mL发烟硝酸合成（3-羟基金刚烷-1-基）甲醇（4a）。产量1.6克（75％），熔点140-142℃;公布的数据[50]：熔点139-141℃。 3-羟基金刚烷-1-羧酸（5a）。产量0.18g（8％），熔点203-205℃;公布的数据[64]：mp 202-203°C。
参考文献：
- [1] Russian Journal of Organic Chemistry, 2018, vol. 54, # 9, p. 1294 - 1300 [2] Zh. Org. Khim., 2018, vol. 54, # 9, p. 1283 - 1289,8
