化学合成，医药中间体。
医药中间体
合成路线 1（1. 合成：29415-97-2）
产率：100%
合成条件：at 80℃; Cold solution
实验步骤：中间体T3T3.1 3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯（T3.1）。 向搅拌的3-溴-4-羟基苯甲酸（购自Alfa Aesar，Avocado，Lancaster）（50.0g，231mmol）的MeOH（300mL）溶液中加入冷的硫酸溶液（2.50mL，47mmol））。 将混合物加热至80℃并通过TLC监测。 16.5小时后，除去溶剂，用EtOAc稀释反应混合物。 将有机相用饱和NaHCO 3水溶液小心洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。 过滤后，真空除去有机溶剂，得到T3.1，为白色固体（收率100％），无需纯化即可使用。
参考文献：
- [1] Patent: WO2010/45258, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 119 [2] Patent: WO2009/111056, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 103; 141 [3] Patent: WO2017/36404, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 57; 58 [4] Patent: EP2380890, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 35 [5] Macromolecules, 2003, vol. 36, # 12, p. 4328 - 4336 [6] Patent: US2011/82165, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 47 [7] Patent: WO2016/196735, 2016, A2. Location in patent: Paragraph 00120 [8] Patent: WO2005/63729, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 90-91 [9] Patent: EP1726580, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 114-115 [10] Chemische Berichte, 1896, vol. 29, p. 2357 [11] Patent: WO2011/72488, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 16; 24 [12] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 3, # 9, p. 726 - 730 [13] Patent: US2012/283297, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 17
合成路线 2（2. 合成：29415-97-2）
产率：94%
合成条件：With bromine In dichloromethane at 0 - 20℃; Inert atmosphere
实验步骤：在0℃和N 2下，将二溴（0.185L，3614.92mmol）滴加搅拌的4-羟基苯甲酸甲酯（500g，3286mmol）的DCM（4L）悬浮液。 将混合物在室温下在N 2下搅拌24小时（需要捕获HBr）。 然后加入亚硫酸氢钠（62.5g，329mmol）在2L水中的溶液，同时保持温度在约15℃，接着加入500mL MeOH。 将有机层用水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯（710g，94％），为白色固体。 NMR谱（CDC13）：3.89（s，3H），5.95（s，1H），7.05（d，1H），7.92（dd，1H），8.19（d，1H）。
参考文献：
- [1] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 34, p. 6906 - 6911 [2] Helvetica Chimica Acta, 1989, vol. 72, p. 594 - 607 [3] Tetrahedron, 2003, vol. 59, # 46, p. 9173 - 9177 [4] Synlett, 2011, # 11, p. 1537 - 1542 [5] Tetrahedron, 2011, vol. 67, # 34, p. 6300 - 6307 [6] Patent: WO2011/51704, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 99 [7] Patent: WO2012/140419, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 84 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 2, p. 943 - 962 [9] Journal of the American Chemical Society, 2001, vol. 123, # 49, p. 12202 - 12206 [10] Journal of the American Chemical Society, 2000, vol. 122, # 51, p. 12907 - 12908 [11] Patent: EP2963027, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0108; 0109; 0110 [12] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 10, p. 2621 - 2625 [13] Patent: CN103467296, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0027; 0028 [14] Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, # 14, p. 2395 - 2398 [15] Patent: WO2009/158393, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 108 [16] European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 61, p. 26 - 40 [17] Journal of the Society of Chemical Industry, London, 1945, vol. 64, p. 212,214 [18] Yakugaku Zasshi, 1930, vol. 50, p. 224,227; dtsch. Ref. S. 27 [19] Chem.Abstr., 1930, p. 3513 [20] Patent: US2011/98271, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 37 [21] Patent: US2012/184587, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [22] Patent: US2012/264731, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 33
