化学合成。
医药化工
合成路线 1（1. 合成：6975-44-6）
产率：81.6%
合成条件：Stage #1: at 120℃; for 2 h; Stage #2: With ammonia In water at 0℃; for 1 h;
实验步骤：将3-氧代戊二酸二乙酯（1,10.00g，49.45mmol），原甲酸三乙酯（7.33g，49.45mmol）和乙酸酐（10.10g，98.93mmol）合并，在120℃下搅拌2小时，然后冷却至环境温度。 温度。 在真空下除去挥发物。 然后将残余物在冰中冷却，在搅拌下分批加入氨水（25mL）。 将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用2N盐酸酸化至pH <5。过滤收集沉淀物并使其干燥，得到2，为黄色固体。 产率：81.6％。 熔点：207-210℃。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6，ppm）d：11.78（s，br，1H），10.74（s，br，1H），8.02（s，1H），5.61（s，1H），4.27（q， 2H，J 7.1），1.29（t，3H，J 7.1）。 13 C NMR（100MHz，DMSOd6，ppm）d：166.57,166.40,164.00,142.97,100.44,98.96,61.35,14.46。
参考文献：
- [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 87, p. 52 - 62 [2] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, vol. 60, # 8, p. 4442 - 4452 [3] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 7, p. 1487 - 1495 [4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 119, p. 17 - 33 [5] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 4, p. 512 - 514 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 20, p. 6551 - 6559 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 3, p. 403 - 427 [8] Patent: WO2008/17696, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 50-51 [9] Patent: WO2009/106419, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 78 [10] Patent: WO2008/17696, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 50-51 [11] Patent: WO2014/52365, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 165-166 [12] Patent: WO2008/51757, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 31 [13] Patent: WO2005/34869, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 39 [14] Patent: WO2011/97526, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 30 [15] Patent: WO2007/136465, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 33 [16] Patent: WO2009/105712, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 35-36 [17] Patent: WO2005/34869, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 39
合成路线 2（2. 合成：6975-44-6）
产率：55%
合成条件：With ammonia; acetic anhydride In water at 0 - 120℃; for 20 h; Inert atmosphere
实验步骤：（E.Wallace，B.Hurley，HW Yang，J.Lyssikatos和J.Blake，Int.Pat.App.WO200523759,2005）：将原甲酸三甲酯（5.95mL，54.4mmol）加入到1,3-二乙基酯的溶液中。 丙酮二羧酸酯（i）（8.98mL，49.5mmol）的乙酸酐（9.34mL，99.0mmol）。 将反应混合物在N 2（g）下加热至120℃，保持2小时，冷却至室温，真空除去过量溶剂。 将得到的深橙色残余物冷却至0℃并用氨水溶液（33％，4mL）处理，然后用水（15mL）处理。 将混合物在室温下搅拌18小时，过滤得到的重棕褐色沉淀，用水（20mL）洗涤并空气干燥，得到化合物ii。 （5.00g，27.3mmol，55％），为淡褐色固体，[M + H] + m / z = 184.1。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/91011, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 66; 67 [2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 86, p. 31 - 38 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 7, p. 2355 - 2361 [4] Patent: US2007/60577, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 30; 43
合成路线 3（3. 合成：6975-44-6）
产率：60%
合成条件：Stage #1: at 120℃; for 2 h; Stage #2: With ammonia In dichloromethane at 0 - 20℃;
实验步骤：将3-氧代 - 戊二酸二乙酯（101g，0.5mmol），原甲酸三乙酯（81.4g，0.55mol）和乙酸酐（102g，1mol）合并，并加热至120℃，保持2小时。 将得到的混合物冷却至室温并溶于DCM（1L）中。 进一步冷却至0℃后，加入氨（30％，80mL）并将反应混合物温热至室温过夜。 用水（2x）萃取产物，用浓盐酸将水层酸化至pH5。盐酸。 过滤收集沉淀物，得到4,6-二羟基烟酸乙酯（60.0g，60％收率）。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ7.99（s，1H），5.58（s，1H），4.23（q，J = 6.8,14.0Hz，2H），1.25（t，J = 7.2Hz，3H））; MS（ESI）m / z：184.1 [M + H] +。
参考文献：
- [1] Patent: US8461179, 2013, B1. Location in patent: Page/Page column 66
