152628-03-0 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑

危险性质：非危险化学品 危险品属性：非危险品

药物替米沙坦中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：152628-03-0）

产率：96.4% 合成条件：at 70 - 100℃; 实验步骤：实施例4：将4-丁酰氨基-3-甲基-5-硝基甲基苯甲酸酯（II）（10g，0.036摩尔）悬浮在水（60ml）中并加热至70-80℃。 将连二亚硫酸钠（21.75克，0.124摩尔）在水（60毫升）中的悬浮液逐渐加入上述物质中，并将温度升至90-100℃。 在反应符合后，将反应混合物的pH调节至10-11并在相同温度下继续搅拌直至甲基-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酯在TLC中消失。 然后将反应物质的pH调节至pH6-6.5。 将得到的固体过滤并在45-50℃下干燥，得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（7.5克，产率：96.4％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2012/28925, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 18 [2] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, vol. 40, # 6, p. 1107 - 1112 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 25, p. 4040 - 4051 [4] Patent: WO2012/28925, 2012, A2 [5] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 1, p. 81 - 85 [6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 115, p. 161 - 178

合成路线 2（2. 合成：152628-03-0）

产率：88.8% 合成条件：at 110℃; for 2 h; 实验步骤：在确认反应器是气密的后，将20g 2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑加入高压釜中.2-乙基己酸钴0.5g，助催化剂0.5g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，冰醋酸15ml。在温度110°C，氧气压力为1MPa，反应时间为2h。反应停止后，冷却压力，打开釜，减压除去乙酸，得到Lake，将得到的沉淀抽滤，用10％氢氧化钠水溶液中和，得到pH = 8-9，加入活性炭以除去颜色。过滤后，将滤液用6N酸化至pH = 3并过滤，得到灰白色结晶固体V2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸丙酯.2-N-丙基-4,6-二甲基苯并咪唑转化率高达40％，2-正丙基-4-甲基苯并咪唑对恶唑-6-羧酸的选择性高达100％。产物用乙醇重结晶，得到20.6g 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，HPLC纯度> 98％，总收率88.8％，熔点257.7-259.3℃。 参考文献：

• [1] Patent: CN107118161, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0050; 0051; 0017; 0030; 0031

合成路线 3（3. 合成：152628-03-0）

产率：89% 合成条件：With water; potassium carbonate; triphenylphosphine In 1,4-dioxane at 60 - 100℃; for 49.50 h; Autoclave 实验步骤：4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸（I; R 1 = CH 3，R 2 = W-C 3 H 7，Q 1 = COOH）将6-溴-4-甲基-2-丙基苯并咪唑（7.Og）溶解于甲醇中。 在高压釜中加入1,4-二恶烷（32.8g）和水（32.8g）。 随后，将碳酸钾（7.33g），三苯基膦（450mg）和二氯化钯（46.6mg）加入该溶液中。 将反应混合物加热至60℃并在60℃下加入一氧化碳（9巴）。 在90分钟内将反应混合物进一步加热至100℃。 达到反应温度后，将CO压力升至14巴并将反应混合物在这些条件下再搅拌48小时。 然后将反应混合物冷却至25℃并加入活性炭（1.6g）。 过滤后，通过HPLC测定反应收率。 得到7.1g（89％）产物4-甲基-2-丙基苯并咪唑-6-羧酸。 参考文献：

• [1] Patent: WO2010/81670, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 22