133099-04-4 达非那新

• 膀胱过动症治疗药 目前临床用于治疗膀胧过度活动综合征(over-active bladder syndrome,OAB)的药物主要是抗胆碱能受体药物, 这些药物多是非选择性的, 如托特罗定(tolterodine)或选择性很低的如奥昔布宁(oxybuty-nin),它们不仅能阻断膀胧逼尿肌上的M3受体, 还能阻断其他受体亚型，如影响认知功能的M1受体和影响心肌功能的M2受体, 因此在治疗OAB的同时会产生很多不良反应。 达非那新(darifenacin)由诺华公司研发，2005年1月首次在德国上市，2月在美国上市,商品名：Emselex/Enablex.它是一种竞争性毒蕈碱M3受体拮抗药，用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）病人。具有疗效好、耐受性好及不良反应少等特点。临床用于改善膀胱过动症(OAB)引发的尿频、尿急和尿失禁等症状。 【药理作用】本品为选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂。与人毒蕈碱受体亚型的结合亲和力比较显示，本品、托特罗定、奥昔布宁和丙哌维林对M3受体的Ki值分别为(9.1±0.1)、(8.5±0.1)、(8.9±0.1)及(6.4±0.1)；本品对M3受体具有最强的选择性，对M3与M1、M3与M2、M3与M4及M3与M5受体的Ki之比分别为9.3、59.2、59.2及12.2。 图1为达非那新的结构式
• 注意事项 过量服用本品及其他抗毒覃碱药物会导致严重的抗毒覃碱反应。如过量服用，建议行ECG监测。本品可能会导致尿潴留及胃肠动力下降，狭窄性青光眼的患者不宜使用。对于轻微肝损害者，使用本品的最高剂量不得超过一日7.5mg。严重肝损害患者不可使用本品。
• 本品适用于改善膀胱过动症(OAB)引发的尿频、尿急和尿失禁等症状。
• 药代动力学 达非那新口服生物利用度为15%～19%，食物对吸收没有影响。健康志愿者多剂量口服达非那新缓释片后，约7h血药浓度达峰值，连续给药6天血药浓度达稳态。达非那新血浆蛋白结合率约98%，主要与α1-酸性糖蛋白结合，稳态表观分布容积约163L。达非那新经肝微粒体细胞色素P450酶系统CYP2D6和CYP3A4代谢，主要代谢产物无生理活性。达非那新60%经肾脏排出，40%经粪便排出，主要为代谢物形式，未代谢母体药物仅占3%，清除率32～40L，消除半衰期约13～19h。 有关达非那新的膀胱过动症治疗药、注意事项、用途、不良反应、临床评价等是由Chemicalbook的东方编辑整理。(2016-03-02)
• 不良反应 综合所有的Ⅲ期临床研究，约3.3%接受本品治疗的患者因不良反应停止服药，相应的安慰剂组为2.6%。服用本品一日7.5、15mg及安慰剂的患者发生口干而导致停止治疗的比例依次为0、0.9%和0，发生便秘而导致停止治疗的比例依次为0.6%、1.2%及0.3%。
• 用法与用量 本品推荐剂量为一日7.5mg，根据个体反应可增加至一日15mg，一日1次，随水吞服。本品也可与食物同服，但不可咀嚼或切碎。本品不推荐用于有轻微肝损伤或同时服用CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、奈非那韦和克拉霉素)的患者。
• 临床评价 一项多中心随机双盲临床研究显示，本品治疗OAB有效。439例患者分别服用本品一日7.5、15、30mg或安慰剂，为期12周。与安慰剂组相比，本品组患者起夜和尿失禁次数明显减少，每周起夜次数中值安慰剂组及本品一日7.5和15mg组分别减少3.6%、22.1%和22.7%，而每周尿失禁次数中值分别减少46%、68.7%和76.5%。 一项随机双盲交叉安慰剂对照研究评价老年志愿者口服本品控释剂(一日3.75、7.5和15mg)安全性，为期14天。主要认知功能测试显示，本品控释制剂组和安慰剂组记忆扫描敏感性、选择反应时间和文字识别敏感性没有明显差异。各种与治疗相关的不良反应安慰剂组和本品控释制剂组均相似，最常见的不良反应为轻至中度的口干和便秘。 一项有8例脊髓受损男性患者参与的交叉研究，通过刺激试验考察了本品对神经原性逼尿肌活动过度的作用。结果发现，与安慰剂相比，本品可有效缓解不稳定收缩。本品对神经原性逼尿肌过度活动所致不稳定型膀胱收缩的抑制作用表明，其对脊髓损伤患者具有潜在治疗作用。

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