化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：20829-96-3）
产率：93%
合成条件：at 0 - 23℃; for 24 h;
实验步骤：在N 2下的250mL圆底烧瓶中，将2-氨基-6-氯苯甲酸（11.69g，68mmol）溶解在100mL 1,4-二恶烷中。 将溶液冷却至0℃并通过滴液漏斗向该溶液中加入光气（36ml，68mmol）。 将反应混合物搅拌24小时，使其温热至23℃（室温）。 滤出所得白色固体，用1,4-二恶烷和Et 2 O洗涤。 产量= 12.5g，93％
参考文献：
- [1] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 4, p. 674 - 680 [2] Patent: US2007/249605, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 8 [3] Patent: US2004/162285, 2004, A1 [4] Patent: US2004/87577, 2004, A1. Location in patent: Page 65 [5] Patent: US2004/167123, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 98 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 10, p. 2817 - 2822 [7] Fortschr. Teerfarbenfabr. Verw. Industriezweige, vol. 10, p. 168 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 8, p. 2075 - 2088 [9] Patent: EP1095021, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 6
合成路线 2（2. 合成：20829-96-3）
产率：97%
合成条件：With pyridine In dichloromethane; acetonitrile at 50℃; for 2 h;
实验步骤：中间体D：5-氯-1H-苯并[d] [1,3]恶嗪-2,4-二酮对2-氨基-6-氯苯甲酸（10g，0.0583mmol）在乙腈（60mL）中的搅拌溶液 向1M）中加入吡啶（9.4mL，0.117mmol，2当量）和三光气（17.3g，0.058mmol，1当量）的二氯甲烷（85mL，0.7M）溶液。 将橙色反应溶液在50℃下加热2小时，然后冷却至室温。 将溶液用水（50mL）稀释，分离有机层和水层。 将水层用二氯甲烷（3×50mL）洗涤，将合并的有机层用盐水（50mL）洗涤一次，并用硫酸镁干燥。 真空除去溶剂，得到浅棕色固体。 用己烷滴定固体，得到5-氯-1H-苯并[d] [1,3]恶嗪-2,4-二酮（11.3g，97％），为白色固体。 1H NMR（丙酮，500MHz）：δ（ppm）7.09-7.11（1H，d，J = 8.3Hz），7.29-7.31（1H，d，J = 8.2Hz），7.63-7.66（1H，t，J = 8.0 Hz），11.83（1H，bs）。
参考文献：
- [1] Patent: US9126978, 2015, B2. Location in patent: Page/Page column 55 [2] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2016, vol. 53, # 2, p. 437 - 440 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 3, p. 971 - 983 [4] Patent: US5599814, 1997, A [5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 95, p. 526 - 545 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 5, p. 1994 - 2005 [7] Patent: CN104513235, 2017, B. Location in patent: Paragraph 1445; 1446; 1447; 1448 [8] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 46, # 1, p. 1 - 10 [9] Patent: WO2010/123975, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 100-101 [10] Patent: US2013/281398, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0488; 0489 [11] Patent: WO2013/116562, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0107 [12] Patent: US2013/143902, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0131 [13] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 1, p. 54 - 60 [14] Patent: WO2015/61204, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00453 [15] Patent: CN106146414, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0193; 0194; 0195 [16] Biochemistry, 2017, vol. 56, # 49, p. 6491 - 6502
合成路线 3（3. 合成：20829-96-3）
产率：97%
合成条件：With chloroformic acid ethyl ester In 1,4-dioxane at 50℃; for 11 h; Heating / reflux
实验步骤：实施例[1] [1 2-DIHVDRO-4-羟基-5-氯-L-METHVL-2-OXO-喹啉-3-羧酸]酸甲酯将2-氨基-6-氯苯甲酸（30g）悬浮于加入1,4-二恶烷（225ml）和氯甲酸乙酯（75ml）。将混合物加热回流1小时，然后冷却至[50℃]，加入乙酰氯（75ml）。将混合物搅拌10小时，然后滤出沉淀的产物并用甲苯洗涤。真空干燥，得到5-氯靛红酸酐（33g，收率97％）。将5-氯异氰酸酐[（30）克]溶解在二甲基乙酰胺（300ml）中，并在氮气氛下冷却至[5℃]。分批加入氢化钠（5.8g，70％），然后加入甲基碘（11.5ml）。将反应混合物在室温下搅拌18小时，抽空（40毫巴）1小时，以除去过量的甲基碘。加入氢化钠（5. [8] g，70％），然后加入丙二酸二甲酯（20ml），将混合物加热至[85℃]。在[85℃] 3小时后，混合物冷却并用冷水（2.4升）稀释。通过加入[OF 5 M HCL]（aq）使产物沉淀直至pH = 1.5-2。过滤沉淀的产物并从甲醇中重结晶，得到标题化合物（29g，70％收率）。以基本相同的方式，从相应的起始原料获得乙酯。
参考文献：
- [1] Patent: WO2003/106424, 2003, A1. Location in patent: Page 5
