63489-58-7 4-氨基-2,6-二氟吡啶

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：63489-58-7）

产率：63.5% 合成条件：With palladium 10% on activated carbon; triethylamine In ethanol at 25℃; for 24 h; Autoclave 实验步骤：在500毫升高压釜中，49.8克（0.25摩尔）2,6-二氟-3,5-二氯-4-氨基吡啶，200毫升乙醇，5.61克（0.55摩尔）三乙胺，10.0克10％钯碳，Keep 温度为25℃，氢气压力为0.46MPa，反应24小时。冷却后，释放氢气，抽滤，减压除去溶剂。 通过柱色谱（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯= 3：1）纯化残余物，得到20.6g的2,6-二氟-4-氨基吡啶，为白色固体，液体归一化含量为99.7％，产率63.5％。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 1987, vol. 30, # 2, p. 340 - 347 [2] Patent: CN104610250, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0076; 0077; 0079

合成路线 2（2. 合成：63489-58-7）

产率：57% 合成条件：With hydrogen; triethylamine In ethanol for 18 h; 实验步骤：4-氨基-3-氯-2,6-二氟吡啶（6）和4-氨基-2,6-二氟吡啶（7）。将19.9g（100mmol）的5,2.2g 10％Pd / C和27mL（190mmol）三乙胺在100mL无水乙醇中的悬浮液在Parr氢化装置中在50psi下氢化过夜（约18h） 。过滤催化剂并用乙醇小心洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空蒸发至干。将残余物在乙醚和水之间分配，水层用乙醚萃取。将合并的醚层干燥（MgSO 4）并浓缩至干。将残余物溶解在乙醇中，用50g硅胶处理该溶液。真空除去溶剂，得到粉末，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用CH 2 Cl 2洗脱，得到9.4g（57％）6和4.3g（33％）7。[0129]化合物6分离为白色固体：熔点8485℃。 TLC，Rf 0.55（CH 2 Cl 2）; 1 H NMR（CDCl 3）δ5.15（br s，2H，NH 2，D 2 O可交换），6.20（s，1H，5-H）。 C5H3ClF2N2分析计算值：C，36.49; H，1.84; N，17.02。实测值：C，36.78; H，2.09; N，16.89。分离化合物7，为白色固体：mp 126-128℃（Lit。，Secrist等，J.Med.Chem.1988 31,405-410mp 125-127℃）; TLC，Rf 0.37（CH 2 Cl 2）; 1 H NMR（DMSO-d6）δ6.00（s，2H，3和5-H），6.70（br s，2H，NH 2，D 2 O可交换）。 C5H4F2N2的分析计算值：C，46.16; H，3.10; N，21.54。实测值：C，46.01; H，3.39; N，21.29。 参考文献：

• [1] Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, vol. 20, # 12, p. 1975 - 2000 [2] Patent: US2004/116362, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 11; Figure 11

合成路线 3（3. 合成：63489-58-7）

产率：37% 合成条件：Stage #1: With potassium fluoride; [2.2.2]cryptande In dimethyl sulfoxide at 160℃; for 72 h; Stage #2: With hydrogenchloride In methanol for 1 h; 实验步骤：将无水F（300mg，5.16mmol）加入到1（700mg，1.72mmol）和kryptofix（1.0g，2.65mmol）在DM SO（2.5mL）中的混合物中，并将混合物在160℃下搅拌。持续72小时。反应后，加入水，过滤形成的固体并干燥。将固体溶于乙酸乙酯（25.0mL）中并用水洗涤并干燥（Na 2 SO 4）。蒸发溶剂，得到深色油状物，将其用己烷/乙酸乙酯（7/3）通过硅胶柱色谱法纯化。收集UV可见部分并蒸发，得到黄色油状物，静置后固化。产量0.5克。 （88percent）。通过HPLC分析发现这是63,64和62的比例（13:51:14）的混合物。一部分固体（80.0mg）通过制备型HPLC使用CH 3 CN /水/0.1％TFA纯化。收集含有纯产物的级分并蒸发，得到化合物64，为白色固体。产量32.0mg（42％）。 MS：389.2（M + H）+。将在上述反应中得到的三苯甲基衍生物63,63和64（600mg，1.5mmol）溶解在甲醇HQ（5.0mL）中并搅拌1小时。除去甲醇，残余物用乙酸乙酯研磨，除去三苯甲基氯，将得到的盐酸盐溶解在甲醇中，与阴离子交换树脂一起搅拌。测试溶液（7.0）的pH，过滤甲醇溶液并浓缩，得到游离胺混合物65,66和61.产量200mg（89％）。通过制备型HPLC（C 18柱（0.46×5cm，梯度0-10％）CH 3 CN /水/0.1%)TFA纯化一部分固体（38.0mg）。收集含有纯产物的级分并浓缩，得到化合物65.产量10.0mg（37％）。 MS：（M + H f 147.0.1HNMR（DMSO-d6）d 6.06（s，1H）.6.46（s，1H）.6.80（bs，2H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2011/159864, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 41-42