化学合成
化学合成
路线1：以4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺为原料
- 步骤：在0℃下向4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（58.5g，0.223mol）的四氢呋喃（500mL）溶液中加入3.00M甲基氯化镁的四氢呋喃（125mL，0.38mol）溶液；在0℃下搅拌1小时，用冷的饱和NH₄Cl溶液（150mL）淬灭；分离有机层并减压浓缩，残余物用乙酸乙酯（100mL）稀释；水层用水（100mL）稀释，乙酸乙酯（3×50mL）萃取；合并有机溶液和萃取物，盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩得产物（48.4g），不经纯化直接用于下一步。
- 条件：0℃反应1小时。
- 产率：99%。
- 参考文献：[1] Patent: US2008/39457, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 41；[2] Patent: WO2008/64157, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 42-43；[3] Patent: US2009/291956, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 19；[4] Patent: US2011/212967, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 8；[5] Patent: WO2012/48421, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 24；[6] Patent: CN106496000, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0025; 0026; 0027; 0032; 0033; 0034; 0039-0041
路线2：以化合物AG_103-1为原料
- 步骤：将化合物AG_103-1（8.00g，30.53mmol）溶解在THF（250mL）中，-78℃下缓慢加入甲基格氏试剂（12.21mL，36.63mmol），自然温热至室温并搅拌18小时；冰浴下用H₂O（150mL）淬灭，乙酸乙酯（150mL×3）萃取；有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤后滤液减压浓缩得粗产物，经硅胶柱色谱法（洗脱剂：PE：EA=3：1）纯化得目标化合物AG 103-2（灰色固体，4.6g）。
- 条件：-78℃至室温反应18小时。
- 产率：69%。
- LCMS：m/z：217 [M+H]⁺
- 参考文献：[1] Patent: US2017/253614, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0477; 0479
路线3：以1-（4-溴-3-氟苯基）乙醇为原料
- 步骤：向粗1-（4-溴-3-氟苯基）乙醇油（来自步骤1）的DCM（100mL）溶液中加入重铬酸吡啶鎓（8.96g，23.82mmol）；室温搅拌过夜；加入硅藻土，反应混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM冲洗数次；滤液减压浓缩，粗物质经柱色谱[SiO₂,40g，庚烷/乙酸乙酯]纯化得1-（4-溴-3-氟苯基）乙酮（白色固体，3.08g）。
- 条件：重铬酸吡啶鎓存在下，二氯甲烷中室温反应。
- ¹H NMR：(400Mhz, ODd₃) δ ppm 7.72-7.58（m，3H），2.59（5,3H）
- 参考文献：[1] Patent: WO2014/141104, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 161
