- 特征
PTC124 具有口服生物有效性，和适当的安全毒性谱。
- 生物活性
Ataluren (PTC124)选择性诱导核糖体转录通读，但不影响正常的终止密码子，在HEK293细胞中EC50为0.1 μM，可以治疗nonsense mutations (如CFTR无义突变引起的CF)造成的家族遗传性疾病。 Phase 3。
- 靶点
Target
Value
CFTR (nonsense mutant)
(HEK293 cells)
- 体外研究
与 Gentamicin只在较高浓度有活性相比，PTC124是更有效的无义抑制剂，与对照组相比，通读刺激强4-15倍。PTC124(0.01-3 μM)作用于 含LUC-190无义等位基因的HEK293细胞，促进三个无义密码子的通读，这种作用存在剂量依赖性，在UGA通读最高，然后是UAG，再然后是UAA,但是不会抑制多种近端无义密码子。与Gentamicin相似, PTC124在无义密码子后的嘧啶处(尤其是胞嘧啶,C) 活性最高。与稳定细胞系报告实验一致，PTC124 (17 μM) 作用于 Duchenne 肌营养不良症 (DMD) 患者或表达肌萎缩蛋白无义等位基因的mdx小鼠，显著促进肌萎缩蛋白产量。PTC124 选择性促进核糖体提前终止密码子而不是正常终止密码子的通读，即使浓度显著高于达到最大活性所需值。
- 体内研究
因为肌萎缩蛋白产量的功能性恢复，PTC124按口服，腹腔注射，或两者联合，处理2-8周，部分缓解 mdx小鼠营养不良肌中的功能性力量不足，结果作用于 趾长伸肌（EDL），对收缩性损伤起到局部保护作用，且显著降低血清肌酸激酶值。 PTC124按 ~60 mg/kg剂量皮下或口服处理表达人类CFTR-G542X转基因的Cftr-/-小鼠，抑制G542X 无义突变，这种作用存在剂量依赖性，导致人类 (h)CFTR 蛋白表达和功能的显著恢复，而对无义介导的mRNA 降解 (NMD)或mRNA稳定性的其他方面没有任何影响。PTC124 按 60 mg/kg剂量处理Cftr+/+小鼠，观察到正常肠道跨上皮cAMP刺激的短路电流恢复29%，与Gentamicin相比具有的显著优势。
医药
692771-01-0
775304-57-9
以化合物（CAS: 692771-01-0）为起始原料，合成3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸的一般步骤如下：氧化反应在配备有理想混合系统的反应器中进行。将起始甲基芳基醚1a-h（13 mmol）、乙酸钴（1.3 mmol）和溴化钠（1.3 mmol）溶解于冰醋酸（40 mL）中。随后，将反应混合物加热至95℃，并向反应器中通入空气。反应在95℃下持续进行11小时后，冷却至约20℃，过滤收集形成的沉淀物。
参考文献：
[1] Russian Chemical Bulletin, 2015, vol. 64, # 1, p. 142 - 145
[2] Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim., 2015, # 1, p. 142 - 145,4
[3] New Journal of Chemistry, 2014, vol. 38, # 7, p. 3062 - 3070
