化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：33494-81-4）
产率：95%
合成条件：Stage #1: With potassium permanganate; potassium hydrogencarbonate In water at 0 - 60℃; for 1.75 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water at 0 - 5℃;
实验步骤：向亚磷酸二叔丁酯（38.8克，0.2摩尔）和KHCO 3（12.2克，0.12摩尔）在水（170毫升）中的混合物中加入细粉状KMnO 4（23.1克，0.14摩尔）。 ）在搅拌和有效冷却（冰盐浴）下分批分批约1小时。 放热反应的温度保持在0℃。 加完后，在室温下继续搅拌30分钟。 然后将混合物在60℃下加热15分钟以凝结MnO 2的胶体悬浮液，将其滤出，并通过用木炭（3g）煮沸使滤液脱色。 滤液用于下一步骤。 在搅拌和0-5℃外部冷却下，将浓HCl（35ml）缓慢加入上述滤液中。 化合物2沉淀; 滤出无色结晶沉淀，用少量冰冷水洗涤，用P 2 O 5真空干燥，得到化合物3（40.0g（95％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/19169, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0227; 0228 [2] Patent: WO2008/14602, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 59 [3] Patent: WO2012/35548, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 39 [4] Patent: US2013/178443, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0932; 0933 [5] Patent: US2013/172249, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0295 [6] Patent: WO2009/143297, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 38 [7] Tetrahedron, 1971, vol. 27, p. 3163 - 3170 [8] Patent: US2006/293283, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13
合成路线 2（2. 合成：33494-81-4）
产率：89%
合成条件：With potassium permanganate; sodium hydrogencarbonate In water
实验步骤：在剧烈搅拌下，在冰/盐浴中冷却二叔丁基膦酸酯（0.78mL，0.78g，4mmol），NaHCO 3（0.2g，2.4mmol）和4mL去离子水的混合物。将高锰酸钾（0.44g，2.8mmol）分成三等份，并在1小时内加入各部分。加完后，形成棕色沉淀，将混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物真空过滤，残余物用4mL去离子水洗涤。将滤液用活性炭（0.06g）在60℃下脱色15分钟，然后在硅胶床上真空过滤并用4mL去离子水洗涤。将半透明滤液在冰浴中冷却，然后缓慢加入0.78mL（0.78g，4mmol）浓HCl。通过真空过滤除去形成的白色固体，并用4mL冷的去离子水洗涤。将得到的粗产物溶于氯仿中，用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.754g（89％）白色粉末。 1H NMR（DMSO-d6,300MHz，δppm）：1.38（s，18H）; 13C NMR（DMSO-d6,75MHz，δppm）：29.67（d，J = 4.3），79.58（d，J = 6.9）; 31P NMR（CDCl 3,122MHz，δppm）： - 9.03（s）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 24, p. 5814 - 5817 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 3, p. 616 - 619 [3] Patent: US2017/327470, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0059-0062 [4] Patent: WO2008/70149, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 63 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 16, p. 3094 - 3100 [6] Patent: WO2010/65893, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 38-39 [7] Patent: US9403772, 2016, B2 [8] Patent: US8426450, 2013, B1 [9] Patent: US2010/317624, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 66
合成路线 3（3. 合成：33494-81-4）
产率：98%
合成条件：With hydrogenchloride In water at 0℃;
实验步骤：在0℃下，将浓HCl（2.89mL，34.6mmol）缓慢加入到磷酸二叔丁酯（8.6g，34.6mmol）的水（10mL）溶液中。 过滤收集沉淀的固体，用少量冰水（5mL）洗涤，真空干燥，得到中间体7A（7.1g，33.8mmol，98％产率），为白色固体。
参考文献：
- [1] Patent: WO2018/17910, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 43; 44 [2] Patent: EP1051181, 2004, B1. Location in patent: Page/Page column 15 [3] Patent: US2012/35134, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 52 [4] Patent: US8426450, 2013, B1. Location in patent: Page/Page column 33 [5] Patent: US2013/252938, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0652 [6] Patent: US2015/111858, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0063 [7] Patent: WO2016/77346, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 095 [8] Patent: US9403772, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 37
