化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：33402-75-4）
产率：66%
合成条件：With triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 70 - 80℃; for 10 h;
实验步骤：4-甲基 - 烟酸甲酯将三乙胺（45g，0.45mol）加入到化合物3-溴-4-甲基 - 吡啶（25g，0.15mol），Pd（OAc）2（3.37g，0.015mol）的混合物中。 滴加DMF / MeOH（150mL / 150mL）中的dppf（6.19g，0.015mol）。然后将混合物在50psi的CO下加热至70~80℃达10小时。将反应混合物冷却至0℃。 室温下过滤。滤液真空浓缩，残留物经硅胶色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯= 10：1），得到15g 4-甲基 - 烟酸甲酯，为黄色油状物。 产量66％。
参考文献：
- [1] Patent: US2011/224247, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 12 [2] Patent: WO2011/110183, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 30 [3] Patent: US2013/190499, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0146 [4] Patent: WO2017/76900, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [5] Patent: WO2018/83103, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 27 [6] Patent: WO2018/83098, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 37; 38 [7] Patent: WO2018/83101, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 29; 30 [8] Patent: WO2018/154133, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 53; 54
合成路线 2（2. 合成：33402-75-4）
产率：94%
合成条件：at 60℃; for 16 h;
实验步骤：将4-甲基烟酸（2.00g，14.6mmol）和浓H 2 SO 4（4.66mL，87.6mmol）的MeOH（50mL）溶液在约60℃加热约16h。 减压浓缩反应混合物，然后用EtOAc（150mL）和饱和NaHCO 3水溶液（200mL）分配。 有机层经无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并在减压下浓缩至恒重，得到4-甲基烟酸甲酯，为透明液体（2.30g，94％）：LC / MS（表2，方法a）Rt = 1.67分钟; MS m / z：152（M + H）+。
参考文献：
- [1] Patent: US2009/312338, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 121 [2] Tetrahedron, 2013, vol. 69, # 33, p. 6799 - 6803 [3] Journal of the American Chemical Society, 1944, vol. 66, p. 1456,1458 [4] Canadian Journal of Chemistry, 1983, vol. 61, p. 2813 - 2820 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 7, p. 1913 - 1919 [6] Patent: WO2011/29046, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 160; 161
合成路线 3（3. 合成：33402-75-4）
产率：83%
合成条件：Reflux
实验步骤：将4-甲基-3-吡啶羧酸盐酸盐（1：1）（40g，230.4mmol）加入到硫酸（20mL）和MeOH（400mL）的回流混合物中。 将混合物回流过夜，然后蒸发，将得到的浆液加入NaHCO 3（64g）在水（360mL）中的冷溶液中。 将产物用DCM萃取，并将有机层经MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到中间体1（28.70g，83％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2017/76900, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [2] Patent: WO2018/83103, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 26-27 [3] Patent: WO2018/83098, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 37; 38 [4] Patent: WO2018/83101, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 29 [5] Patent: WO2018/154133, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 53; 54
