4049-39-2 4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：4049-39-2）

产率：80.6% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate; potassium iodide In acetonitrile at 60 - 80℃; 实验步骤：实施例9 N-（2-呋喃-1-（1-羟基-7-异丙氧基-1,3-二氢苯并[c] [1.2“|氧杂硼杂环戊-6-基氧基）丙-2-基）-4-（三氟甲氧基）苯甲酰胺 在装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲醛（10.0g，72.5mmol），碳酸氢钠（7.91g，94.2mmol），KI（2.07g，14.5mmol）和MeCN（200mL）。 将烧瓶装上回流冷凝器并缓慢加热至60℃。此时，加入苄基溴（8.5mL，72.5mmol），将混合物加热至80℃，回流过夜后，将混合物冷却至室温。 用10％HCl水溶液（50mL）淬灭残余物，用EtOAc（3×100mL）萃取，合并的有机萃取液用盐水（100mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。 通过快速色谱法（SiO 2,100％己烷直至除去苄基溴，然后PE：EA = 6：1）纯化得到的油，得到无定形黄色固体（13.3g，产率80.6％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/149793, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 59-60; 93; 96 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 22, p. 4693 - 4711 [3] Chemistry - A European Journal, 1998, vol. 4, # 1, p. 33 - 43 [4] Journal of Natural Products, 2018, vol. 81, # 2, p. 371 - 377 [5] Organic Letters, 2012, vol. 14, # 15, p. 3902 - 3905 [6] Organic and Biomolecular Chemistry, 2018, vol. 16, # 38, p. 6900 - 6908 [7] Tetrahedron, 2013, vol. 69, # 34, p. 6959 - 6968 [8] Heterocycles, 2013, vol. 87, # 12, p. 2555 - 2565 [9] Patent: WO2014/56038, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 123; 140-141 [10] Patent: CN108727208, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0229; 0230; 0231; 0232 [11] Phytochemistry, 1998, vol. 47, # 4, p. 583 - 591 [12] Patent: US2004/6112, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 10 [13] Patent: WO2009/102498, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 109-110 [14] Tetrahedron Asymmetry, 2013, vol. 24, # 7, p. 362 - 373 [15] Tetrahedron Letters, 1985, vol. 26, # 49, p. 6097 - 6100 [16] Tetrahedron Letters, 1995, vol. 36, # 51, p. 9369 - 9372 [17] Chemistry - A European Journal, 2001, vol. 7, # 17, p. 3798 - 3823 [18] Patent: EP741707, 1998, B1 [19] Patent: EP1698635, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 29 [20] Patent: US5935978, 1999, A [21] Patent: US5679696, 1997, A [22] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, vol. 18, # 17, p. 6351 - 6359 [23] Patent: US2007/179115, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 28 [24] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 75, p. 1 - 10 [25] Patent: WO2018/154466, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00693; 00695; 00696; 00734; 00736; 00737

合成路线 2（2. 合成：4049-39-2）

产率：60% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate; sodium iodide In N,N-dimethyl-formamide at 40℃; for 5 h; 实验步骤：向3,4-二羟基苯甲醛（27,285mg，2.00mmol）的DMF（10mL）溶液，NaHCO 3（252mg，3.00mmol），NaI（90mg，0.600mmol）和苄基氯（460μL， 加入4.00mmol）。 将混合物在40℃搅拌过夜，用10％HCl（20mL）酸化，并用乙酸乙酯（3×15mL）萃取产物。 将合并的有机相用盐水（2×10mL）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。 用快速柱色谱法纯化粗产物，使用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂。 产量，60％（276毫克）; 白色晶体; 熔点105-108℃（点燃[11] 118-120℃）; IR（KBr）ν= 3200,2931,2870,1672,1605,1578,1512,1454,1389,1344,1284,1223,1166,1116,1017,1008,963,874,812,786,739,699， 647厘米-1。 1H NMR（CDCl3）δ5.23（s，2H，CH2），5.81（s，1H，OH），7.06（d，1H，3J = 8.1Hz，Ar-H-5），7.42-7.49（m，7H， Ar-H），9.87（s，1H，CHO）。 参考文献：

• [1] Chemistry - A European Journal, 2016, vol. 22, # 25, p. 8479 - 8482 [2] Molecules, 2002, vol. 7, # 9, p. 697 - 705 [3] Steroids, 2009, vol. 74, # 12, p. 896 - 905 [4] Arkivoc, 2012, vol. 2012, # 6, p. 204 - 213 [5] Journal of Natural Products, 2009, vol. 72, # 5, p. 876 - 883 [6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 46, # 11, p. 5512 - 5523 [7] Helvetica Chimica Acta, 1990, vol. 73, p. 426 - 432 [8] Organic Letters, 2005, vol. 7, # 23, p. 5325 - 5327 [9] Journal of the American Chemical Society, 2008, vol. 130, # 7, p. 2351 - 2364 [10] ChemMedChem, 2017, vol. 12, # 10, p. 728 - 737 [11] Tetrahedron Asymmetry, 2005, vol. 16, # 9, p. 1645 - 1654 [12] Helvetica Chimica Acta, 1963, vol. 46, p. 2604 - 2612

合成路线 3（3. 合成：4049-39-2）

产率：60% 合成条件：Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide; mineral oil at 0℃; for 0.50 h; Inert atmosphere Stage #2: at 0℃; for 12 h; 实验步骤：在0℃，在N 2下，向3,4-二羟基苯甲醛（5.0g，36.2mmol）的DMF（100mL）溶液中加入NaH（60％在矿物油中的分散体，2.90g，72.4mmol），并将混合物在0℃下搅拌。 0°C，0.5小时。然后滴加苄基氯（4.12g，32.6mmol）并在0℃下继续搅拌12小时。将混合物用水（200mL）稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物经Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱（EtOAc / Pet.Ether，0-25percent，v / v）纯化残余物，然后用25％EtOAc / Pet冲洗。得到产物的醚溶液，其中含有少量不需要的4-苄氧基异构体（G2-a）。通过柱色谱（DCM Pet.Ether，0-100percent，v / v）进一步纯化，然后分离，得到所需产物Ga（4.5g，60％）和次要异构体G2-a（0.3g，4％），为白色固体。 。 TLC：Rf = 0.70（硅胶，Pet.ether / EtOAc = 4/1，v / v）; LCMS：m / z 229 1 [M + H] +，251.0 [M + Naf; 1HNMR：（400MHz，CDCl3）δppm9.77（s，1H），7.50（d，J = 1.6Hz，1H），7.41（m，6H），7.06（d，J = 8.0Hz，1H），6.54（ s，1H），5.15（s，2H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/56038, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 123-125