2483-46-7 (S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药; 有机合成

合成路线 1（1. 合成：2483-46-7）

产率：100% 合成条件：With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; 实验步骤：向赖氨酸盐酸盐在50ml 1,4-二恶烷/ H 2 O（1：1）中的溶液中加入1M NaOH直至pH达到10-11。 然后通过加料漏斗加入在二恶烷中的Boc酐（6.0g在20ml二恶烷中）。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。 将混合物真空浓缩，用4M KHSO 4酸化至pH = 1-2。 用乙酸乙酯萃取两次并真空干燥。 获得无色液体并且产率为100％ 参考文献：

• [1] Patent: US2014/127138, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0321; 0322 [2] Patent: US2016/376618, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0206-0212 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 4, p. 1428 - 1436 [4] Patent: WO2014/97178, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [5] New Journal of Chemistry, 2018, vol. 42, # 5, p. 3192 - 3195 [6] Russian Journal of Applied Chemistry, 2005, vol. 78, # 6, p. 1003 - 1007 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 21, p. 6891 - 6899 [8] Patent: WO2013/11526, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16

合成路线 2（2. 合成：2483-46-7）

产率：92% 合成条件：With sodium hydroxide In 1,4-dioxane; water at 20℃; for 12 h; 实验步骤：向L-赖氨酸一水合物（5.09g，31.0mmol）的水/二恶烷（1：1,100mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（16.9g，78.0mmol）和1N NaOH水溶液（35mL））。 将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩直至剩余约50mL。 通过小心加入KHSO 4水溶液（150g / L）将pH调节至1-2。 将悬浮液用乙酸乙酯萃取三次。 将合并的有机层用MgSO 4干燥，减压除去溶剂，得到产物（9.89g，28.5mmol，92％），为油状物。 1H NMR（DMSO-d6,200.1MHz）：δ= 12.40（s，1H，OH），6.98（d，J = 7.9Hz，1H），6.76（t，J = 5.4Hz，1H），3.75-3.86（ m，1H），2.50-2.83（m，2H），1.37（s，18H），1.14-1.68（m，6H）ppm; 13C NMR（DMSO-d6,50.3MHz）：δ= 173,155.1,77.4,76.8,52.9,29.9,28.6,27.7,22.4ppm（一个信号，可能约40ppm，被溶剂信号隐藏）。 参考文献：

• [1] Organic and biomolecular chemistry, 2003, vol. 1, # 14, p. 2612 - 2620 [2] Chemistry - A European Journal, 2004, vol. 10, # 23, p. 5901 - 5910 [3] Journal of Materials Chemistry, 2012, vol. 22, # 19, p. 10035 - 10041 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 6, p. 1241 - 1250 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 20, p. 4606 - 4609 [6] Patent: WO2012/106588, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 17-18 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 9, p. 3684 - 3702 [8] Patent: WO2018/187867, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 24 [9] Helvetica Chimica Acta, 2000, vol. 83, # 2, p. 322 - 327 [10] Organic and Biomolecular Chemistry, 2013, vol. 11, # 21, p. 3461 - 3468 [11] Journal of the American Chemical Society, 2000, vol. 122, # 33, p. 7927 - 7935 [12] Tetrahedron, 2003, vol. 59, # 31, p. 5837 - 5848 [13] Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 4, p. 1113 - 1117 [14] Angew. Chem., 2013, vol. 126, # 04, p. 1131 - 1135,5 [15] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 143, p. 1489 - 1509 [16] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 155, p. 925 - 945 [17] Patent: CN105566149, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0043; 0044; 0045 [18] Chemical Communications, 2015, vol. 51, # 31, p. 6832 - 6835 [19] Journal of Biological Chemistry, 2013, vol. 288, # 34, p. 24717 - 24730 [20] Molecular Crystals and Liquid Crystals (1969-1991), 1989, vol. 170, p. 195 - 214 [21] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, # 23, p. 9984 - 9990 [22] Zeitschrift fur Naturforschung - Section B Journal of Chemical Sciences, 2012, vol. 67, # 7, p. 731 - 746 [23] Macromolecules, 2015, vol. 48, # 6, p. 1688 - 1702 [24] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 23, p. 10520 - 10529 [25] Patent: WO2017/14332, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 74; 75 [26] Patent: CN106995384, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0065; 0066 [27] Patent: CN107382893, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0035-0036

合成路线 3（3. 合成：2483-46-7）

产率：93% 合成条件：With triethylamine In 1,4-dioxane; water for 18 h; Cooling with ice 实验步骤：将Nα-（叔丁氧基羰基）-L-赖氨酸（1）（985mg，4mmol）溶于无水1,4-二恶烷（3mL）和水（3mL）中。加入三乙胺（615μL，4.4mmol）后，在冰冷却下向该溶液中滴加二碳酸二叔丁酯（960mg，4.4mmol），然后将混合物搅拌18小时。通过TLC（乙酸乙酯：正己烷= 5：1）确认反应完成，并将反应溶液倒入0.5N盐酸水溶液（80mL）中。用乙酸乙酯（3×40mL）萃取混合物，用饱和盐水（80mL）洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发后，通过快速柱色谱法（乙酸乙酯：正己烷= 1：1至2：1）纯化所得物质，得到中间体2（1.29g，93％），为白色固体。 1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ：5.21（br s，1H），4.62（br s，1H），4.28（br s，1H），3.14（d，2H，J = 6.0Hz）， 1.88（br s，1H），1.76（br s，1H），1.45-1.23（m，22H），0.92-0.88（m，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: US2015/80551, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0043; 0044