862574-89-8 1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸

主要作为医药中间体或原料药，用于相关药物的合成制备。

医药

合成路线 1（1. 合成：862574-89-8）

产率：80% 合成条件：Stage #1: at 70 - 130℃; for 72 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water 实验步骤：2-（苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基）乙腈（5.10g，31.7mmol），1-溴-2-氯 - 乙烷（9.00mL，109mmol）和苄基三乙基氯化铵（0.181）的混合物将g，0.795mmol）在70℃下加热，然后将50％（重量/重量）氢氧化钠水溶液（26mL）缓慢加入混合物中。将反应在70℃下搅拌24小时，然后在130℃下加热48小时。将深棕色反应混合物用水（400mL）稀释，用等体积的乙酸乙酯萃取一次，用等体积的二氯甲烷萃取一次。将碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，过滤沉淀物并用1M盐酸洗涤。将固体物质溶于二氯甲烷（400mL）中，用等体积的1M盐酸萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。将有机溶液用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到白色至略微灰白色固体（5.23g，80％）ESI-MS m / z计算值。 206.1，发现207.1（M + 1）+。保留时间2.37分钟。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ1.07-1.11（m，2H），1.38-1.42（m，2H），5.98（s，2H），6.79（m，2H），6.88（m，1H）， 12.26（s，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: US2007/244159, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 77 [2] Patent: US2009/221597, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 29 [3] Patent: US2009/253736, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 21-22 [4] Patent: US2009/246137, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 32 [5] Patent: WO2010/53471, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 45-46 [6] Patent: US2015/231142, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 1110; 1347; 1348; 1508 [7] Patent: WO2008/141119, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 71 [8] Patent: US2008/9524, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 381 [9] Patent: WO2007/21982, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 24; 44-45; 63 [10] Patent: US2011/98311, 2011, A1 [11] Patent: US2011/98311, 2011, A1

合成路线 2（2. 合成：862574-89-8）

产率：80.1% 合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide; N-benzyl-N,N,N-triethylammonium chloride In water at 70 - 130℃; for 112 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water 实验步骤：例19：; Hal = Cl，Br，I;一般程序：;将苄基三乙基氯化铵（0.025当量）和适当的二卤代化合物（2.5当量）加入到取代的苯基乙腈中。将混合物加热至70℃，然后逐滴加入50％氢氧化钠（10当量）。将反应在70℃下搅拌12-24小时以确保完全形成环丙基部分，然后加热至150℃持续24-48小时以确保从腈完全转化为羧酸。将深棕色/黑色反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次以除去副产物。碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，过滤在pH4开始形成的沉淀，并用1M盐酸洗涤两次。将固体物质溶解在二氯甲烷中，用1M盐酸萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。将有机溶液用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到环丙烷羧酸，为白色固体。产率和纯度通常大于90％。具体例子：; 1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基 - 环丙烷羧酸。苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲腈（5.10g，31.7mmol），1-溴-2-氯 - 乙烷（9.000mL，108.6mmol）和苄基三乙基氯化铵（0.181g，0.795mmol）的混合物。将温度加热至70℃，然后缓慢加入50％（重量/重量）氢氧化钠水溶液（26mL）。将反应在70℃下搅拌88小时，然后加热至130℃，保持24小时。将深棕色/黑色反应混合物用水（400mL）稀释，并用等体积的乙酸乙酯和二氯甲烷萃取两次。将碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，过滤沉淀物并用1M盐酸洗涤。将固体物质溶于二氯甲烷（400mL）中，用等体积的1M盐酸萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。将有机溶液用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到白色至略带灰白色的固体（5.23g，25.4,80.1％.ESI-MS miz计算值206.06，实测值207.1（M + 1）+。保留时间1H NMR（400MHz，DMSO-d6）8 1.07-1.11（m，2H），1.38-1.42（m，2H），5.98（s，2H），6.79（m，2.37分钟。 2H），6.88（m，1H），12.26（s，1H） 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/75435, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 151-152 [2] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 144, p. 179 - 200 [3] Patent: US2011/98311, 2011, A1

合成路线 3（3. 合成：862574-89-8）

产率：67% 合成条件：at 100℃; for 0.25 h; Sealed tube; Microwave irradiation 实验步骤：将1-（2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷-1-羧酸甲酯将Ex.88a（1.00g，4.54mmol）溶解在MeOH（40mL）中。 加入5M NaOH（11.35mL，22.70mmol），将得到的溶液分配在微波密封的管中。 在微波辐射下将反应混合物在100℃下加热15mm。 减压除去溶剂。 将水加入到残余物中，然后加入1M柠檬酸至pH = 4-5。 通过过滤收集形成的固体，用水洗涤并在真空下干燥至恒重，得到1-（2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷-1-羧酸Ex.88（630mg，67％）， 白色固体。 1 H NMR（300MHz，DMSO-d6，din ppm）：1.07（q，2H，J = 3.0Hz），1.38（q，2H，J = 3.0Hz），5.97（s，2H），6.72- 6.83（m，2H），6.86（d，1H，J = 1.1Hz），12.21（br（s），1H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2018/138362, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 68; 120