33097-11-9 4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：33097-11-9）

产率：61% 合成条件：Stage #1: With trichlorophosphate In Trichloroethylene at 5 - 20℃; Stage #2: at 80℃; 实验步骤：例1; 3- [2- [4-氨基-1-哌啶基V8-r2.6-二氟苯基）-7-氧代-5,6,7,8-四氢嘧啶并[4,5-C至10℃]。 然后将溶液升温至室温，然后分批加入6-羟基-2-（甲硫基）-4（1H） - 嘧啶酮（25g，0.16mol）。 将所得反应混合物在80℃加热过夜，然后在真空下浓缩。 将得到的浆状残余物倒入冰中，搅拌约2小时，然后过滤，得到粗产物。 EPO通过用己烷重结晶进一步纯化粗产物，得到4,6-二氯-2-（甲硫基）-5-嘧啶甲醛（21.3g，61％）。 1H-NMR（CDCl3）δ2.66（s，3H），10.4（s，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2006/104889, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 113-114 [2] Patent: WO2007/147103, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 107-108

合成路线 2（2. 合成：33097-11-9）

产率：61% 合成条件：With trichlorophosphate In Trichloroethylene at 5 - 80℃; 实验步骤：向三氯乙烯（46.5mL）中的三氯氧化磷（65mL，0.70mol）溶液中缓慢加入DMF（25mL，0.32mol），使温度保持在5℃至10℃之间。然后将溶液升温至室温，然后分批加入6-羟基-2-（甲硫基）-4（1H） - 嘧啶酮（25g，0.16mol）。将所得反应混合物在80℃加热过夜，然后在真空下浓缩。将所得浆液状残余物倒入冰中，搅拌约2小时，然后过滤，得到粗产物。通过用己烷重结晶进一步纯化粗产物，得到4,6-二氯-2-（甲硫基）-5-嘧啶甲醛（21.3g，61％）。 1H-NMR（CDCl3）δ2.66（s，3H），10.4（s，1H）。向盐酸羟胺（139mg，2.0mmol），HOAc（0.113mL，2.0mmol）和EtOH（5mL）的混合物中加入4,6-二氯-2-（甲硫基）-5-嘧啶甲醛（223mg，1.0）。摩尔）到室温。然后将溶液在50℃加热约1小时，在60℃加热约30分钟，在70℃加热约30分钟，然后将其在真空下浓缩并用H 2 O（10-20mL）洗涤，得到4,6-二氯 - 2-（甲硫基）-5-嘧啶甲醛肟（190mg，80％）。 LC-MS m / z 238（M + H）+ 1.57分钟，1.65分钟; 1H-NMR（CDCl3）δ2.62,2.65（3H），7.53,8.30（1H）。在室温下向4,6-二氯-2-（甲硫基）-5-嘧啶甲醛肟（2.38g，10mmol）中缓慢加入SOCl 2（21.8mL，0.30mol）。然后将溶液在75℃加热约3小时，然后在真空下浓缩。通过在真空下用甲苯（5mL）蒸发除去残留的SOCl 2。将所得固体用EtOH / H 2 O（10mL，1：1）洗涤，得到4,6-二氯-2-（甲硫基）-5-嘧啶甲腈（2.04g，93％）。 LC-MS m / z 220（M + H）+1.99分钟; 1H-NMR（CDCl3）δ2.64（3H）。向4,6-二氯-2-（甲硫基）-5-嘧啶甲腈（2.20g，10.0mmol）的DMF（10mL）溶液中加入2,6 - 二氟苯胺（2.17mL，20.0mmol）。将溶液在50℃下搅拌约60分钟。将混合物缓慢加入MeOH（20mL）和水（30mL）的溶液中。过滤所得固体，用MeOH / H 2 O（20mL，1：1）洗涤，得到4-氯-6 - [（2,6-二氟苯基）氨基] -2-（甲硫基）-5-嘧啶甲腈，为白色。固体（2.82克，90％）。 LC-MS m / z 313（M + H）+; 1H-NMR（CDCl3）δ2.33（s，3H），6.94（s，1H），7.04（m，2H），7.35（m，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2007/147104, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 78-79 [2] Patent: WO2007/147109, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 101-102

合成路线 3（3. 合成：33097-11-9）

产率：42% 合成条件：Stage #1: at -5 - 20℃; for 1 h; Stage #2: at 20℃; for 3.50 h; Heating / reflux 实验步骤：将POCl 3（70mL，0.75mol）冷却至-5℃并缓慢加入DMF（23mL，0.3mol）。 将所得混合物在20℃下静置1小时。 使用固体加料漏斗加入4,6-二羟基-2-甲基 - 巯基嘧啶（15.8g，0.1mol）。 首先将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流3小时。 在真空中除去过量的POCl 3和DMF后，将残余物倒入冰中。 过滤得到的固体并用冷水洗涤。 用己烷处理固体后（超声处理）。 得到所需产物，为白色固体（9.3g，42％）。 1H NMR（CDCl3,300MHz）δ10.34（s，1H），2.64（s，3H）; CHN计算值C 6 H 4 Cl 2 N 2 OS：C，32.30; H，1.81; N，12.56。 实测值：C，32.44; H，1.69; N，12.51。 参考文献：

• [1] Patent: WO2007/84560, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 105-106 [2] ACS Combinatorial Science, 2014, vol. 16, # 4, p. 168 - 175 [3] Patent: EP2471793, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 57-58 [4] Patent: US2005/197340, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 73-74 [5] Patent: US2005/203091, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 52-53 [6] Patent: WO2007/2248, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 88