129722-34-5 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品，海关编码2933499090。

用作药物阿立哌唑中间体；用于合成原料药阿立哌唑。

医药

合成路线 1（1. 合成：129722-34-5）

• 步骤：在装有机械搅拌器、冷凝器、温度计的3升多颈烧瓶中加入100克7-HQ（7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮）、397.5克1,4-二溴丁烷、42.33克碳酸钾和300毫升N,N-二甲基甲酰胺，加热至40-45℃并保持1小时；加入第二批碳酸钾（42.33克），继续保持1小时；加入第三批碳酸钾（42.33克），在40-45℃下保持4-5小时；冷却至室温后倒入1500ml水中，搅拌30分钟，加入500ml氯仿萃取，分层后用水洗涤，再用500ml氯仿萃取，合并有机相，用10%NaOH溶液洗涤，分离后用1500ml水洗涤，真空蒸馏有机相，用2×250ml环己烷交换痕量溶剂，加入300ml环己烷搅拌3小时，过滤，用200ml环己烷洗涤，65-70℃干燥10-12小时至浸渍损失小于1%。
• 条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 30 - 45℃; for 6 - 7 h;
• 收率：80.95%；HPLC纯度为86.09%
• 参考文献：[1] Asian Journal of Chemistry, 2011, vol. 23, # 4, p. 1655 - 1660；[2] Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2006, vol. 56, # 10, p. 673 - 677；[3] Patent: WO2008/1188, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 8-9；[4] Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, # 5, p. 658 - 667；[5] Patent: US2006/79689, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11；[6] Patent: US2006/79689, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11；[7] Patent: US2008/293736, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 24；[8] Patent: US2010/69399, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 26；[9] Patent: WO2013/169964, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00287; 00288; 00367; 00368；[10] Patent: US5006528, 1991, A；[11] Patent: US2010/113784, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5；[12] Patent: US2010/130744, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 3；[13] Patent: WO2011/30213, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 8；[14] Asian Journal of Chemistry, 2013, vol. 25, # 14, p. 7959 - 7966；[15] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2015, vol. 58, # 7, p. 304 - 307；[16] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 7, p. 2890 - 2907；[17] Patent: WO2018/87775, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37；[18] Monatshefte fur Chemie, 2018, vol. 149, # 11, p. 2069 - 2084

合成路线 2（2. 合成：129722-34-5）

• 步骤：将1,3-二溴丙烷（或1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷，20mmol）加入到化合物6（10mmol）和碳酸钾（20mmol）的丙酮溶液（100mL）中，回流4小时；冷却至室温后过滤，减压蒸发溶剂，通过色谱法（石油醚/EtOAc 10/1）纯化粗产物，得到目标产物。
• 条件：With potassium carbonate In acetoneReflux
• 收率：91%；产物为白色固体，熔点110-112℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）d 10.05（s，1H），7.01（d，J 8.2Hz，1H），6.49（dd，J 8.2,2.3Hz，1H），6.45（d，J 2.2Hz，1H），3.91（t，J 6.0 Hz，2H），3.45（t，J 6.6 Hz，2H），2.87（t，J 7.5 Hz，2H），2.61（t，J 7.5 Hz，2H），2.05-1.98（m，2H），1.91-1.84（m，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）d 173.00,158.47,138.41,128.55,115.75,108.71,102.35,66.94,33.65,31.04,29.45,27.89,24.53；MS（ESI）m/z 298.1（[M+H]）

合成路线 3（3. 合成：129722-34-5）

• 步骤：在环境温度下，将1,4-二溴丁烷（509ml）加入到搅拌的7-羟基-3,4-二氢喹诺酮（100g）的二甲基乙酰胺（500ml）溶液中，加热至36-40℃；以30分钟间隔加入氢氧化钠（33.1g），4.0小时内完成9等份加入；冷却至环境温度，加入D.M水，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，用5%盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压（10mm）和45℃蒸发至干，加入环己烷（1000ml）得到产物。
• 条件：With sodium hydroxide In ISOPROPYLAMIDE at 36 - 40℃; for 4 h;
• 收率：66.8%；二聚体含量5.0-8.0%