化学合成。
化学合成
路线1：以6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉（11）为原料
- 步骤：0℃下，向LiAlH₄（8.17g，215mmol）的THF（250mL）溶液中加入11（38.0g，214mmol）的THF（250mL）溶液，70℃搅拌12小时；冷却后用水和15%NaOH淬灭，EtOAc萃取，有机层用Na₂SO₄干燥、浓缩，硅胶柱色谱（EtOAc/己烷=2/1）纯化得产物。
- 条件：LiAlH₄，THF，0-70℃，12h；淬灭剂：水、15%NaOH；萃取剂：EtOAc；纯化剂：硅胶柱色谱（EtOAc/己烷=2/1）。
- 收率：86%（30.0g，184mmol）。
- 参考文献：[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(12), 2208-2216；[2] Indian Journal of Chemistry, Section B, 1993, 32(12), 1209-1213；[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, 24(2), 207-219；[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, 24(4), 789-801；[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, 23(21), 6855-6868；[6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(14), 1885-1888；[7] Patent: WO2012/97682, 2012, A1；[8] Patent: WO2012/97684, 2012, A1；[9] Patent: WO2013/80222, 2013, A1；[10] Patent: US2016/24063, 2016, A1；[11] Patent: EP3207928, 2017, A2。
路线2：以6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉为原料
- 步骤：6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉（10.4g）溶于甲醇（100ml），加水（10ml），加入硼氢化钠（6.10g），室温搅拌15分钟；减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸馏除溶剂，硅胶柱色谱（二氯甲烷-甲醇=100:15）纯化得产物。
- 条件：NaBH₄，甲醇-二氯甲烷-水体系，室温，15分钟；淬灭方式：减压浓缩；纯化剂：硅胶柱色谱（二氯甲烷-甲醇=100:15）。
- 收率：76%（7.95g）。
- 参考文献：[1] Patent: US6525042, 2003, B1。
路线3：以6-(甲氧基)-3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮（34）为原料
- 步骤：氮气保护下，向34（1.4g，7.9mmol）的无水THF（20mL）溶液中缓慢加入LiAlH₄（601mg，15.8mmol），60℃搅拌过夜；冷却后依次加水（0.6mL）和15%NaOH（0.6mL）淬灭，搅拌30分钟，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱（二氯甲烷/甲醇=20:1）纯化得产物。
- 条件：LiAlH₄，无水THF，60℃，过夜；淬灭剂：水、15%NaOH；纯化剂：硅胶柱色谱（二氯甲烷/甲醇=20:1）。
- 收率：77%（1.06g）。
- 参考文献：[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(12), 2208-2216；[2] Indian Journal of Chemistry, Section B, 1993, 32(12), 1209-1213；[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, 24(2), 207-219；[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, 24(4), 789-801；[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, 23(21), 6855-6868。
