化学合成。
有机合成; 医药
合成路线 1（1. 合成：73027-79-9）
产率：96%
合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran; methanol for 0.50 h; Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; methanol; water
实验步骤：将氢氧化钠（40mL，6.25M溶液）加入搅拌的4,6-二氯烟酸乙酯（22）（25.95g，118mmol）在4：1：1 THF：MeOH：水（600mL）中的溶液中。。 30分钟后，将反应混合物用浓HCl酸化至pH 2，用1：1 EtOAc：Et 2 O稀释，并用水和盐水洗涤。 将有机层干燥（Na 2 SO 4）并浓缩。 将得到的灰白色固体从甲苯中浓缩两次，得到所需产物（23），为白色固体（21.73g，96％）。
参考文献：
- [1] Patent: US2005/49419, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 24 [2] Patent: US2005/54701, 2005, A1 [3] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 4, p. 512 - 514 [4] Patent: WO2014/52365, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 229-230 [5] Patent: US2015/191464, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0611 [6] Patent: WO2016/210036, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 62; 63 [7] Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016, vol. 60, # 8, p. 4442 - 4452 [8] Patent: US2012/108566, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [9] Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1950, vol. 69, p. 673,690 [10] Patent: WO2014/74675, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00185; 00196 [11] Patent: WO2014/74657, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00146 [12] Patent: JP2015/124211, 2015, A. Location in patent: Paragraph 0167
合成路线 2（2. 合成：73027-79-9）
产率：81%
合成条件：Stage #1: With lithium hydroxide; water In tetrahydrofuran for 18 h; Stage #2: With hydrogenchloride In tetrahydrofuran; water at 0℃;
实验步骤：将4,6-二氯 - 烟酸甲酯（27.3g，133mmol）溶解在THF（150mL）中。 逐滴加入溶解在H 2 O（25mL）中的LiOH（3.53g，147mmol）并将反应搅拌18小时。 真空除去挥发物。 将得到的残余物用H 2 O（100mL）稀释，并用6N HCl酸化，同时在0℃下旋转。使溶液的pH为2.0，形成黄色沉淀。 将混合物在0℃下静置1小时，然后过滤，得到4,6-二氯 - 烟酸，为黄色固体（20.6,81％）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 20, p. 5648 - 5652 [2] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 5, # 7, p. 787 - 792 [3] Patent: US2006/217417, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12 [4] Patent: WO2008/89459, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 61 [5] Patent: WO2015/103355, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0190 [6] Patent: US2016/115128, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 1377; 1378 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 21, p. 4908 - 4913
