35654-56-9 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉

危险性质：非危险化学品

化学合成。

4-氯-6，7-二甲氧基喹啉可用作医药合成中间体，可用于制备中间体6，7-二甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹啉等，可由6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉为反应原料，在三氯氧磷作用下反应制备。

合成路线 1（1. 合成：35654-56-9）

产率：82.7% 合成条件：With trichlorophosphate In toluene at 115℃; for 1 h; 实验步骤：向6,7-二甲氧基喹啉-4-醇（45g，0.22mol）的甲苯（100mL）悬浮液中加入三氯氧磷（60mL，0.66mol，Tianjin FuChen Chem.Co.Ltd。）。 将反应加热至115℃保持1小时，然后冷却至室温。 将混合物用EtOAc（400mL）稀释，并用3M NaOH水溶液将溶液的pH调节至7-8。 用EtOAc（150mL×2）萃取所得混合物。 将合并的有机相用盐水（150mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体（40.5g，82.7％）。 MS（ESI，阳离子）m / z：224.0 [M + H] +; 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.05（s，3H），4.06（s，3H），7.27（s，1H），7.35（d，J = 4.8Hz，1H），7.41（s，1H） ，7.42（s，1H），8.57（d，J = 4.8 Hz，1H） 参考文献：

• [1] Patent: WO2013/180949, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0170 [2] Heterocycles, 2016, vol. 92, # 10, p. 1882 - 1887 [3] Patent: WO2005/121125, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 41-42 [4] Patent: WO2008/48375, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [5] Journal of the American Chemical Society, 1946, vol. 68, p. 1264 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 23, p. 4910 - 4925 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, # 4, p. 1015 - 1018 [8] Patent: WO2004/85425, 2004, A1. Location in patent: Page 172 [9] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 7, p. 2892 - 2901 [10] Patent: WO2010/83414, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 24 - 25 [11] Patent: WO2012/109510, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 27-28 [12] Patent: WO2013/59788, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0059 [13] Patent: WO2013/43840, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00111-00112 [14] Patent: WO2013/70890, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00118-00119 [15] Patent: WO2013/166296, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00114 [16] Patent: WO2014/165786, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00196 [17] Patent: WO2014/165779, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0077; 0078; 0079 [18] Patent: WO2015/164869, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00263; 00264 [19] Patent: WO2016/22697, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00111; 00112; 00113 [20] Patent: WO2016/19285, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0095; 0096 [21] Patent: US2016/772, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0095; 0096 [22] Patent: TWI516477, 2016, B. Location in patent: Page/Page column 31; 32 [23] Patent: EP2758057, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0107 [24] Patent: CN103664778, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0054-0058 [25] Patent: WO2018/136796, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0081; 0082; 0083; 0084 [26] Patent: WO2018/227119, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00163; 00164; 00165-00166

合成路线 2（2. 合成：35654-56-9）

产率：87.6% 合成条件：With trichlorophosphate In toluene for 1 h; Heating / reflux 实验步骤：（4）氯化步骤：将甲苯（3L）和三氯氧磷（1300g）加入到6,7-二甲氧基-4-喹诺酮（1056g）中，并将混合物在回流下加热搅拌1小时。 在0℃下用氢氧化钠水溶液中和反应溶液。 过滤收集所得沉淀物，并在水（10L）中浆化以进行洗涤。 过滤浆液，然后将过滤的产物在减压下干燥，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（928g，产率87.6％）。 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6 / ppm）; δ3.95（s，3H），3.96（s，3H），7.35（s，1H），7.43（s，1H），7.54（d，1H），8.59（d，1H） 参考文献：

• [1] Patent: EP1559715, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 7, p. 2186 - 2192 [3] Heterocycles, 2016, vol. 93, # 1, p. 323 - 332 [4] Patent: US2008/4273, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 61 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 23, p. 5117 - 5133 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, # 23, p. 2935 - 2940 [7] Journal of Heterocyclic Chemistry, 2001, vol. 38, # 3, p. 755 - 758 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 5, p. 1359 - 1366 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, # 8, p. 4242 - 4251 [10] Patent: CN103739550, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0213-0216

合成路线 3（3. 合成：35654-56-9）

产率：80% 合成条件：With sodium hydrogencarbonate In water; ethyl acetate 实验步骤：将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉盐酸盐溶解在乙酸乙酯中，溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥（MgSO 4）并蒸发除去挥发物。粗产物用以下方法纯化。 快速色谱法用二氯甲烷/乙腈（9/1，然后8/2）洗脱，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（2.5g，80％），为黄色固体。 10 m.p. 131-132℃。 1H NMR光谱：（CDCl3）4.05（s，3H）; 4.1（s，3H）; 7.35（d，1H）; 7.42（s，1H）; 7.45（s，1H）; 8.6（d，1H）; MS-ESI：223 [MH] +; 参考文献：

• [1] Patent: US6809097, 2004, B1. Location in patent: Page column 38