- 氨基葡聚糖硫酸钙
肝素钙，又叫肝素、普通肝素钙。本品为氨基葡聚糖硫酸钙。普通肝素钙是通过离子交换法自肝素钠制备，药理作用与肝素钠相似。由于本品是以钙盐的形式在体内发挥作用，其作用与肝素钠相似。本品较肝素钠抗因子Ⅱa作用略强，抗因子Ⅹa作用较弱。经皮下注射后，在血液循环中缓慢扩散。不会减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，克服了肝素钠皮下注射易导致出血的副作用。适用于预防和治疗血栓-栓塞性疾病以及血栓形成。本品具有较明显的抗醛固酮活性，故亦适于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。
- 药代动力学
本品不能透过胎盘与血-脑脊液屏障。体内过程，与辅因子结合等生化作用有个体与时间上的差异性。1次注射0.5～1h起效，2～2.5h达平衡，8～14h后消失。
- 药理作用
本品属抗凝血药，可影响凝血过程的许多环节。本品通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合形成复合物加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素钙的抗凝作用与其分子中带有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。
- 适应症状
用于预防和治疗血栓栓塞性疾病以及血栓形成。本品具有较明显的抗醛固酮活性，故亦适于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。
有关肝素钙的药代动力学、药理作用、适应症状、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。 (2016-03-21)
- 用法用量
本品对于成人和儿童用量与用法不一样。具体如下:
1.成人
(1)深部皮下注射：①一般用量：首次5000～10000U，以后每8小时5000～10000U或每12小时10000～20000U，或根据凝血试验监测结果调整。②血栓-栓塞意外：首剂83U/kg，5～7小时后以APTT检测评估是否合适，12小时1次，每次注射后5～7小时进行新的检查，连续3～4日。③内科预防：首剂42U/kg，5～7小时后根据APTT调整合适剂量。以后一次1666U，一日2～3次，或一次2500U，一日2次。④外科预防：术前1666U，术后每12小时1666U，至少持续10日。
(2)静脉给药：①静脉注射：首次5000～10000U，以后按体重每4小时50～100U/kg，或根据凝血试验监测结果确定。用前先以氯化钠注射液50～100ml稀释。②静脉滴注：每日20000～40000U，加至氯化钠注射液1000ml中24小时持续点滴，之前常先以5000U静脉注射作为初始剂量。
2.儿童
(1)静脉注射：首次50U/kg，之后每4小时50～100U/kg，或根据凝血试验监测结果调整。
(2)静脉滴注：首次50U/kg，之后50～100U/kg，每4小时1次，或按体表面积10000～20000U/m2，24小时持续点滴，亦可根据部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)试验结果确定。
对于心血管外科手术，其首次剂量及持续60分钟以内的手术用量同成人常用量。对于弥散性血管内凝血，每4小时25～50U/kg持续静脉点滴。若4～8小时后病情无好转即应停用。
- 不良反应
常见的不良反应有:
1.偶见过敏反应，如皮肤瘙痒、荨麻疹、发热、寒战、流泪等，应终止用药，可以用抗组胺类药物和肾上腺糖皮质激素治疗。
2.发现有皮肤瘀斑、咯血或血尿等出血症状可酌情减量或停药。
- 注意事项
1.注射部位可有小血肿、结节，数日后自行消失。长期用药可引起出血、骨质疏松、血小板减少。过敏反应少见。用药过量可引起自发性严重出血。
2.肝、肾功能不全，出血性器质性疾病、视网膜血管病、孕妇及服用抗凝药者慎用。对肝素过敏、出血倾向、血小板减少、凝血因子缺乏、血管通透性增高、急性出血、流产、脑及脊髓术后、急性细菌性心内膜炎、血友病、消化性溃疡、重症高血压、活动性结核、先兆流产或产后、内脏肿瘤、外伤、大手术后出血等均禁用。
3.应用本品期间，应监测凝血时间，以便及时调整剂量。本品不得用于静脉和肌内注射。
- 药物相互作用
合用非甾体抗炎药、抗血小板聚集剂、葡聚糖、抗维生素K剂，可增强抗血栓作用。用药过量可静脉注射鱼精蛋白对抗，1mg鱼精蛋白可中和本品100单位。
- 化学性质
肝素钙呈无定型粉末。不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。
肝素钙注射液是肝素钠的一种皮下注射新剂型，黄褐色灭菌水溶液。由于肝素对Ca
2+
离子的亲和力大于对Na
+
离子的亲和力，在使用肝素钠时，往往会在各个不同的组织，特别是在血管和毛细血管等部位引起钙的沉积，尤其是大剂量皮下注射，钙的螯合作用破坏邻近毛细血管的渗透力，因而产生瘀点和血肿现象。肝素钙可避免由钠盐转变为钙盐过程可能引起的血中电解质的平衡紊乱等。 既具有肝素钠的抗凝血、消血栓功能，又稳定、速效、安全、减少瘀点和血肿硬结。
- 抗凝血、血栓药。目前，国外采用肝素钙代替肝素钠，日本、西欧、美国、意大利均生产并广泛用于临床。
注意事项：偶见出血发冷。很少出现过敏现象，一旦出现过敏反应立即停药；出血性血液病、手术、中枢神经手术7天内，活动性消化器官溃疡、严重高血压、亚急性细菌性心内膜炎、阻塞性黄疸、肝肾功能不全者及妊娠后期妇女禁用。
- 用作抗凝血药
医药
以粗品肝素钠为原料的方法一
脱色、沉淀、溶解 将肝素钠粗品(80U/mg以上)溶于15倍量的2% NaCl溶液，用4mol/L NaOH溶液调节pH8左右，加热80℃，每1亿单位肝素钠粗品加入1mol KMnO4，保温30min，过滤，除去MnO2，滤液用6mol/L HCl调节pH6.4，按滤液体积加0.8倍量的乙醇，放置12h，吸去上清液，沉淀物用无离子水溶解，再通过滑石粉层抽滤，收集滤液。
肝素钠粗品[2%NaCl, NaOH, KMnO4]→[pH8, 80℃]脱色滤液[HCl, 乙醇]→[pH6.4, 12h]沉淀物[无离子水]→肝素钠液
分离、中和、沉淀、干燥 上述肝素钠液加入一定比例的732型阳离子交换树脂，搅拌半小时后除去树脂，溶液用氧化钙液调至pH7.8，加入适量的无水氯化钙，抽滤，按滤液体积加入0.8倍量乙醇，于10℃以下冷库静置过夜。次日吸去上清液，沉淀物用无水乙醇、丙酮洗涤脱水、抽干，置于P2O5真空干燥器中干燥，即得肝素钙精品。效价收率90%一92%，产品质量达到BP1980版全项要求。
肝素钠液[732型树脂]→[30min]肝素溶液[CaO, CaCl2]→[pH7.8]滤液[乙醇]→[10℃以下，24h]沉淀物[无水乙醇、丙酮]→肝素钙精品
以粗品肝素钠为原料的方法二
取292g粗肝素钠(125U/mg)，加3L 4mol/L NaCl溶液，用20%NaOH溶液调节pH9，于60℃保温1h，升温至微沸15min，过滤。沉淀用500ml 4mol/L NaCl溶液以同法再提取1次。合并滤液，冷却后加2倍体积乙醇沉淀，过滤，沉淀用500ml醇溶液醇(V)：水(V)=2：1浸泡2h后过滤，再用同比例的醇洗2次。
粗肝素钠[NaCl]→溶液[NaOH]→[pH9, 60℃, 1h]滤液[乙醇]→沉淀
上述沉淀用2L水溶解，通过预先处理已洗至中性的阳离子交换树脂(H
+
)柱，再1L水洗涤，合并流出液，滤去不溶物。加入CaCl2至溶液浓度为1mol/L，加氧化钙水至pH11，加H2O2至含量为2%，氧化2h，滤清后用6mol/L HCl调pH6.5，加入到1.5倍体积的乙醇中沉淀。
沉淀[水]→溶液[阳离子树脂]→流出液[CaCl2, CaO, H2O2, HCl]→[pH11, pH6.5]滤液[乙醇]→沉淀
上述沉淀用1.5L、0.1mol/L CaCl2溶液溶解，用CaO调至pH7.0-7.5，静置过夜。过滤，滤液回调至pH6.5，加入到2倍体积的乙醇中沉淀，过滤洗涤，干燥，即得200g肝素钙。比活力为150U/mg，收率为82.19%。
沉淀[CaCl2, CaO]→[pH7.0-7.5]滤液[乙醇]→[pH6.5]肝素钙。
