主要用于合成噻托溴铵,可通过东莨菪醇与2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯进行酯交换反应制得,最终经季铵盐化反应得到无水噻托溴铵;也可通过2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在金属钠或甲醇钠存在下于甲苯溶剂或无溶剂熔融状态下制得。
医药
路线1:
- 原料:2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(2)(R = Me,3.97 g,15.6 mmol)、rel-(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇(1)(2.61 g,16.8 mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(210 μL,1.12 mmol)、KOtBu/THF溶液(960 μL,0.96 mmol)、THF(14 mL)、甲苯(30 mL)、1M HCl(30 mL)、K2CO3
- 步骤:在装有约7.85 g活化4A分子筛的无水烧瓶中,将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯和东莨菪醇溶解于THF中;另取一烧瓶,加入NHC、KOtBu/THF溶液和THF,室温搅拌15分钟;将混合物转移至东莨菪醇溶液的烧瓶中,用THF洗涤后,反应混合物于室温搅拌18小时;HPLC分析显示预期产物产率为86%;过滤混合物,用THF洗涤分子筛;将滤液浓缩至干,残余物溶于甲苯和1M HCl中,相分离过程中观察到固体沉淀,过滤悬浮液,固体用甲苯洗涤并重新溶解于分离的水相中;将水相悬浮液冷却至0℃,加入固体K2CO3碱化至pH适当,搅拌约30分钟,过滤所得固体,用冷水洗涤,先在过滤器上干燥,随后于45℃真空干燥18小时,得到白色固体产物(3)(4.30 g,73%,HPLC纯度=99.89%)。
- 条件:室温搅拌18小时;0℃搅拌约30分钟;45℃真空干燥18小时
- 收率:73%(HPLC纯度=99.89%)
- 参考文献:[1] Patent: WO2013/46138, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 9; 10;[2] Patent: US2004/242622, 2004, A1. Location in patent: Page 29;[3] ChemMedChem, 2017, vol. 12, # 15, p. 1173 - 1182;[4] Patent: US2014/303373, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0034; 0035; 0036; 0037