用于化学合成;生命科学领域,作为口服活性、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂,治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆,可与石杉碱甲、多奈哌齐、尼莫地平、银杏叶等药物联合使用以增强疗效。
医药
路线1:氯代法
- 步骤1:1-氯-3,5-二甲基金刚烷的制备:在反应瓶中加入1,3-二甲基金刚烷20g(0.732mol)、叔丁基氯100ml(0.915mol)和环己烷400ml,室温搅拌下分8次加入无水三氯化铝4g,加完后继续搅拌至无气泡逸出。用石油醚(沸程60~90℃)提取,水洗,无水氯化钙干燥,浓缩除溶剂得黄色油状物1-氯-3,5-二甲基金刚烷147.3g,不经纯化直接用于下步反应。
- 步骤2:1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备:在反应瓶中加入1-氯-3,5-二甲基金刚烷粗品140g(0.705mol)和乙酰胺380.5g(6.449mol),控温100℃左右搅拌回流3h。倒入1000ml水中,静置过夜析出固体,抽滤,水洗滤饼,干燥得粗品151.3g,用石油醚重结晶得白色针状固体1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷140g,mp113.5~114.5℃,两步收率89%。
- 步骤3:盐酸美金刚胺的合成:在反应瓶中加入NaOH12.2g(0.305mol)和丙三醇350ml(4.76mol),搅拌加热至100
110℃至NaOH全部溶解,加入1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷140g(0.676mol),搅拌回流下升温至150160℃,继续搅拌6h。冷至室温,倒入冰水中,用乙酸乙酯提取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,抽干,滤液浓缩得黄色油状物。通入干燥氯化氢气体析出固体,抽滤,用乙醇/乙酸乙酯(3:5)混合溶剂重结晶得白色固体盐酸美金刚胺115.6g,收率85.5%,3步总收率76.1%,mp290~295℃。
路线2:格氏法
- 步骤:1-溴-3,5-二甲基金刚烷与甲基锂在超声条件下反应得到1-锂-3,5-二甲基金刚烷,再与NH4Cl反应得美金刚胺,最后经酸化成盐得到盐酸美金刚。
- 条件:无水无氧条件,需超声设备。
- 缺点:操作条件苛刻,不适合工业化生产。
路线3:乙腈法
- 步骤:1,3-二甲基金刚烷经溴素取代得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷,再经乙酰胺基化得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,然后碱性水解,最后酸化成盐。
- 缺点:未提及具体收率和条件,信息较简略。
路线4:尿素法
- 步骤:1,3-二甲基金刚烷溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷,与尿素取代反应得到N-3,5-二甲基金刚烷-1-基尿素,经乙二醇水解得美金刚胺,再酸化成盐。
- 条件:反应时间长,温度高,收率仅31%,不适合规模化生产。
路线5:硝化法
- 步骤:1,3-二甲基金刚烷经硝化得到1-硝基-3,5-二甲基金刚烷,经Pd/C催化氢化还原得美金刚胺,最后盐酸酸化成盐。
- 条件:硝化反应以NHPI为催化剂,还原时间24h~72h,催化氢化危险性大。
路线6:甲酰胺法
- 步骤:1,3-二甲基金刚烷和甲酰胺酰胺化反应得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,再酸化成盐。
- 缺点:产生大量NO2气体,后处理需大量碱中和。
路线7:直接氨化法
- 步骤:1,3-二甲基金刚烷在溴素和乙腈作用下一步完成溴取代和Ritter反应,中间产物不经分离直接醇解和水解得美金刚胺,再酸化成盐。
- 缺点:原料利用率低,副产物多,不易分离控制。