220620-09-7 替加环素

干冰运输，危险品运输编号3077，危险等级9，包装类别III，海关编码29419090，存储类别6.1C（可燃，急性毒性类别3），危害水生环境-急性危害类别1、长期危害类别2，严重眼损伤类别1，生殖毒性类别1B，皮肤致敏物类别1，RTECS号QI7619500，WGK Germany 3。

替加环素是广谱甘氨酰环素类抗生素，用于18岁及以上复杂皮肤和皮肤结构感染、复杂腹内感染（如复杂阑尾炎、烧伤感染等）的治疗，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等多药耐药菌有效，作用机制为与细菌30S核糖体结合抑制蛋白质合成。

医药

合成路线 1（220620-09-7）

• 步骤：室温下将25ml N,N-二甲基乙酰胺和10.0g 9-氯乙酰氨基环素（CAS:156263-28-4）与1.5当量叔丁胺加入三颈烧瓶，加入9.05g叔丁胺和3.0g碘化钠，50℃搅拌2小时；反应完成后转移至Schlenk反应器，用250ml二氯甲烷和250ml水稀释，用浓盐酸调pH至8.29±0.1，分离水相和有机相，水相用0.1N NaOH调pH至8.0±0.1后用250ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机层用250ml水洗涤三次并维持pH8.0，过滤后40℃旋转蒸发浓缩，残余物用100ml二氯甲烷溶解，加入120ml正庚烷结晶，室温搅拌3小时后5℃静置过夜，过滤用冷二氯甲烷/正庚烷（3:7）洗涤，真空干燥得8.2g产物。
• 条件：50℃，2小时；
• 收率：92%；
• 参考文献：[1] Patent: WO2009/92680, 2009, A2. Page/Page column 7；[2] Patent: WO2008/66908, 2008, A1. Page/Page column 10；[3] Patent: WO2006/128150, 2006, A2. Page/Page column 14-15；[4] Patent: WO2009/70799, 2009, A1. Page/Page column 10；[5] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Page/Page column 67-68; 69-70；[6] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Page/Page column 67-68; 69-70；[7] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Page/Page column 67; 69-70；[8] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Page/Page column 68-69

合成路线 2（220620-09-7）

• 步骤：0-5℃下将10.00克9-氨基米诺环素分批加入60毫升水中，分批加入10.98g叔丁基甘氨酰氯盐酸盐，保持0-5℃搅拌40-60分钟；滴加30%氢氧化铵调pH至7.2，加入83ml甲醇和60ml二氯甲烷，搅拌15分钟后分离各相，水相用4×40ml二氯甲烷萃取（每次调pH至7.2），合并有机物后加10ml甲醇，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，5-10℃搅拌1小时后过滤，冷二氯甲烷洗涤得产物。
• 条件：0-5℃反应0.666667-1小时，加30%氢氧化铵调pH至7.2；
• 收率：76.8%；
• 参考文献：[1] Patent: WO2006/128150, 2006, A2. Page/Page column 15-16；[2] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Page/Page column 59；[3] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Page/Page column 59；[4] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Page/Page column 58-59；[5] Patent: WO2006/130501, 2006, A2. Page/Page column 67；[6] 其他相关专利（WO2006/130418、WO2006/130431、WO2006/130500等）

合成路线 3（220620-09-7）

• 步骤：43.0kg 9-氨基米诺环素HCl溶于258kg水，0-60℃下加入47.3kg N-叔丁基甘氨酰氯HCl，保持温度0-60℃搅拌1小时；用32kg 28%氢氧化铵和2kg盐酸调pH至7.2±0.2，加入342kg二氯甲烷和148kg甲醇，0-7℃下搅拌，温热至19-25℃，加入83kg甲醇分出有机相，水相用1×342kg和3×172kg二氯甲烷萃取（每次用28%氢氧化铵调pH至7.2），合并有机相加49kg甲醇，用2×43kg水洗涤，加43kg硫酸钠干燥，真空蒸馏三次（第二次和第三次蒸馏前加568kg二氯甲烷），过滤得湿饼。
• 条件：0-60℃反应1小时，后续用盐酸和氢氧化铵调pH，甲醇和二氯甲烷萃取；
• 收率：77%；
• 参考文献：[1] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Page/Page column 65-66；[2] Patent: WO2006/130431, 2006, A1. Page/Page column 65；[3] Patent: WO2006/130500, 2006, A2. Page/Page column 64-65；[4] 其他相关专利（WO2006/130418、WO2006/130431、WO2006/130500等）