化学合成
化学合成
路线1：以实施例36d为原料
- 步骤：将实施例36d（5.3g，7.5mmol）、氢氧化钾（8.43g，150mmol）和N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化铵（0.137g，0.375mmol）的四氢呋喃（60mL）与水（30mL）混合物在90℃下加热16小时；减压除去四氢呋喃，残余物在水和乙酸乙酯间分配；用10%HCl将水层中和至pH=7，乙酸乙酯萃取；合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩；硅胶快速色谱（乙酸乙酯）纯化，合并所需级分浓缩；残余物用20mL乙腈研磨得标题化合物。
- 条件：四氢呋喃/水为溶剂，90℃反应16小时；后处理用10%HCl中和，乙酸乙酯萃取，硅胶色谱纯化。
- 收率：82%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2013/97601, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 110; 112 [2] Patent: US2014/162971, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0825 [3] Patent: WO2014/210425, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 39; 40
路线2：以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺为原料
- 步骤：Stage #1：将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺（8.0g，13mmol）、N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化铵（0.238g，0.652mmol）和氢氧化钾（11.9g，211mmol）合并在四氢呋喃（66mL）和水（22mL）中，100℃加热14小时；Stage #2：反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水间分配，小心加入浓HCl调节pH至约7；分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩；残余物悬浮在二氯甲烷中回流加热4小时，冷却至室温；过滤分离固体，用二氯甲烷和己烷洗涤得产物。
- 条件：Stage #1：四氢呋喃/水为溶剂，100℃反应14小时；Stage #2：用浓HCl调节pH，乙酸乙酯萃取，二氯甲烷回流处理。
- 收率：70.1%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2014/210425, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 43
