737789-87-6 1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲

步骤5：2-((2,6-二氟苄基)氨基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺的合成

• 原料：步骤4产物(43g，0.1mol)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(15g，0.12mol)、碳酸钾(34.5g，0.25mol)、N,N-二甲基甲酰胺(500ml)
• 条件：加热至60℃反应3h
• 后处理：降温至室温，加自来水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩
• 收率：94％

步骤6：1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

• 原料：步骤5产物(48g，0.094mol)、N,N'-羰基二咪唑(30.5g，0.188mol)、四氢呋喃(500ml)
• 条件：加热至70℃反应5h
• 后处理：降温至室温，加乙酸乙酯和自来水，萃取分液，有机相用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，甲基叔丁基醚打浆纯化
• 收率：77％

步骤7：5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

• 原料：步骤6产物(50g，0.093mol)、四氯化碳(600ml)、N-溴代丁二酰亚胺(19.9g，0.11mol)、偶氮二异丁腈(1.53g，0.0093mol)
• 条件：加热回流反应4h
• 后处理：降温至室温，用水洗涤，有机相浓缩至干，乙醇/二氯甲烷纯化
• 收率：85％

步骤8：1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

• 原料：步骤7产物(30.8g，0.05mol)、二甲胺盐酸盐(6.1g，0.075mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、N,N-二甲基甲酰胺(300ml)
• 条件：加热至80℃反应5h
• 后处理：降温至室温，加自来水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩
• 收率：90％

步骤9：1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

• 原料：步骤8产物(58g，0.1mol)、10％Pd/C(5.8g)、乙醇(600ml)
• 条件：通氢气常温常压反应6h
• 后处理：过滤，滤液浓缩，加正己烷搅拌析晶，过滤烘干
• 收率：82％

步骤10：瑞卢戈利(Relugolix)的合成

• 原料：步骤9产物(10g，0.018mol)、N,N'-羰基二咪唑(5.8g，0.036mol)、N,N-二异丙基乙胺(11.6g，0.09mol)、乙腈(50ml)、甲氧基胺盐酸盐(7.5g，0.09mol)
• 条件：室温搅拌30分钟后，加热至50℃反应4.5h
• 后处理：降温至室温，加水搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇/二氯甲烷打浆纯化，烘干
• 收率：74％，纯度＞98％