选择性促性腺激素释放激素受体(GnRHR)拮抗剂；用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症；能迅速降低女性雌激素和孕激素水平，治疗月经过多的子宫纤维化并减轻相关疼痛；减轻子宫内膜异位引起的疼痛；降低血清睾酮到去势水平并降低前列腺特异性抗原(PSA)
医药
合成路线
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步骤1：2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯的合成
- 原料：4-硝基苯丙酮(30g，0.17mol)、氰乙酸乙酯(19.2g，0.17mol)、乙醇(200ml)、三乙胺(17.2g，0.17mol)、硫粉(5.4g，0.17mol)
- 条件：加热到50℃反应6h
- 后处理：浓缩除去乙醇，剩余物加乙酸乙酯，饱和食盐水萃取，浓缩有机相，乙酸乙酯/正己烷结晶纯化
- 收率：69％
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步骤2：2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸的合成
- 原料：步骤1产物(153g，0.5mol)、乙醇(1200ml)、2N氢氧化钠溶液(1000ml)
- 条件：回流反应3.5h
- 后处理：浓缩除去乙醇，甲基叔丁基醚萃取杂质，水层用2N盐酸调pH为3～4，析出固体，过滤，滤饼用水、正己烷洗涤
- 收率：95％
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步骤3：5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮的合成
- 原料：步骤2产物(55g，0.2mol)、N,N'-羰基二咪唑(65g，0.4mol)、四氢呋喃(440ml)
- 条件：加热至70℃反应2h
- 后处理：降温至室温，加乙酸乙酯和自来水，萃取分液，有机相用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩
- 收率：87％
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步骤4：1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]恶嗪-2,4-二酮的合成
- 原料：步骤3产物(30g，0.1mol)、2,6-二氟氯苄(21.1g，0.13mol)、N,N-二异丙基乙胺(32.3g，0.25mol)、N,N-二甲基甲酰胺(300ml)
- 条件：加热到100℃反应5h
- 后处理：降温至室温，加自来水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，乙醇/二氯甲烷结晶纯化
- 收率：82％
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步骤5：2-((2,6-二氟苄基)氨基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺的合成
- 原料：步骤4产物(43g，0.1mol)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(15g，0.12mol)、碳酸钾(34.5g，0.25mol)、N,N-二甲基甲酰胺(500ml)
- 条件：加热至60℃反应3h
- 后处理：降温至室温，加自来水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩
- 收率：94％
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步骤6：1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
- 原料：步骤5产物(48g，0.094mol)、N,N'-羰基二咪唑(30.5g，0.188mol)、四氢呋喃(500ml)
- 条件：加热至70℃反应5h
- 后处理：降温至室温，加乙酸乙酯和自来水，萃取分液，有机相用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，甲基叔丁基醚打浆纯化
- 收率：77％
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步骤7：5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
- 原料：步骤6产物(50g，0.093mol)、四氯化碳(600ml)、N-溴代丁二酰亚胺(19.9g，0.11mol)、偶氮二异丁腈(1.53g，0.0093mol)
- 条件：加热回流反应4h
- 后处理：降温至室温，用水洗涤，有机相浓缩至干，乙醇/二氯甲烷纯化
- 收率：85％
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步骤8：1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
- 原料：步骤7产物(30.8g，0.05mol)、二甲胺盐酸盐(6.1g，0.075mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、N,N-二甲基甲酰胺(300ml)
- 条件：加热至80℃反应5h
- 后处理：降温至室温，加自来水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩
- 收率：90％
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步骤9：1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
- 原料：步骤8产物(58g，0.1mol)、10％Pd/C(5.8g)、乙醇(600ml)
- 条件：通氢气常温常压反应6h
- 后处理：过滤，滤液浓缩，加正己烷搅拌析晶，过滤烘干
- 收率：82％
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步骤10：瑞卢戈利(Relugolix)的合成
- 原料：步骤9产物(10g，0.018mol)、N,N'-羰基二咪唑(5.8g，0.036mol)、N,N-二异丙基乙胺(11.6g，0.09mol)、乙腈(50ml)、甲氧基胺盐酸盐(7.5g，0.09mol)
- 条件：室温搅拌30分钟后，加热至50℃反应4.5h
- 后处理：降温至室温，加水搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇/二氯甲烷打浆纯化，烘干
- 收率：74％，纯度＞98％
