2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮是制备依托考昔(etoricoxib)的关键中间体,依托考昔是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,2002年首先在英国上市,2008年在中国上市,用于急性痛风性关节炎的治疗,是目前国内唯一获批用于急性痛风性关节炎的COX-2抑制剂。
医药
路线1:氧化反应
- 步骤:将100g 1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮、150mL乙酸和30mL甲磺酸加入烧瓶,冷却至5-10℃,滴加120mL 30%过氧化氢,20-25℃搅拌6小时,骤冷至0-5℃,加入硫代硫酸钠溶液,调pH至5.5-6.5,过滤、洗涤、干燥得产物。
- 条件:5-10℃(反应初期),20-25℃(反应中期),0-5℃(淬灭);产率97.5%。
路线2:偶联反应
- 步骤:将4-溴苯基甲基砜、乙酰基吡啶、K₃PO₄和Pd(acac)₂、Xantphos加入NMP中,氩气保护下100℃搅拌18小时,冷却后用饱和NaHCO₃溶液稀释,萃取、洗涤、浓缩、硅胶色谱纯化得产物。
- 条件:100℃,18小时;产率91%。
路线3:格氏反应
- 步骤:将锂(4-甲基磺酰基)苯基乙酸酯与t-BuMgCl、6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯在THF中反应,冷却后加水淬灭,调pH后分离、洗涤、浓缩、沉淀、干燥得产物。
- 条件:65-70℃,1.5小时;产率78%。