99314-44-0 (3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

常温运输。危险等级为IRRITANT（刺激性），海关编码2904100090，非危险化学品。

化学合成

化学合成

合成路线 1（1. 合成：99314-44-0）

• 产率：95%
• 合成条件：With 1-methyl-1H-imidazole; triethylamine In dichloromethane at 25℃; for 2 h;
• 实验步骤：1.向N-014-005_1（10g，97.9mmol）的DCM（100mL）溶液中加入1-甲基-1H-咪唑（16.0g，195mmol）和TEA（19.7g，195mmol）。25℃。将TsCl（37.1g，195mmol）加入到溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水（2×100mL），盐水（100mL）洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到N-014-005_2（25g，粗品），为浅黄色固体，将其纯化。通过硅胶柱色谱法（0至15％EtOAc的PE溶液）得到N-014-005_2（23.6g，95％），为白色固体。1H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.80-7.68（m，2H），7.41-7.26（m，2H），3.40-3.29（m，4H），4.12-4.00（s，2H），2.44（s，3H），1.28（s，3H）。
• 参考文献：[1] Chemistry of Materials, 2016, vol. 28, #18, p. 6628-6636；[2] Organic Syntheses, 2002, vol. 79, p. 216-216；[3] Patent: WO2018/75698, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00272；[4] Journal of Organic Chemistry, 1998, vol. 63, #11, p. 3631-3646；[5] Tetrahedron, 2001, vol. 57, #8, p. 1497-1507；[6] Journal of the American Chemical Society, 1999, vol. 121, #23, p. 5459-5466；[7] Patent: EP1927592, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10；[8] Patent: WO2012/49555, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 65-66；[9] Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2011, vol. 84, #1, p. 26-39；[10] Acta Chemica Scandinavica, 1992, vol. 46, #3, p. 271-277；[11] Synthetic Communications, 2011, vol. 41, #17, p. 2539-2543；[12] Patent: WO2017/40537, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 42；[13] Patent: WO2013/128378, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 108；[14] Patent: WO2013/59651, 2013, A1. Location in patent: Sheet 32；[15] Patent: WO2012/31298, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 53-54；[16] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, #17, p. 6954-6966；[17] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, #8, p. 3960-3974；[18] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, #23, p. 9769-9789；[19] Patent: WO2011/54828, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 82；[20] Patent: US2011/190334, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31；[21] Patent: WO2017/35411, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0623; 0634；[22] Patent: WO2018/154466, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00473; 00475; 00476；[23] Patent: WO2006/60494, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 61；[24] Patent: US2009/76062, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 19；[25] Patent: US2009/156610, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 86；[26] Patent: US2003/232863, 2003, A1. Location in patent: Page 68；[27] Patent: WO2010/6191, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 32；[28] Assay and Drug Development Technologies, 2012, vol. 10, #3, p. 269-277；[29] Patent: WO2012/133861, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 209-210；[30] Patent: US2013/324464, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0158; 0159；[31] Patent: EP2676965, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0105; 0106；[32] RSC Advances, 2015, vol. 5, #110, p. 90422-90427；[33] Patent: WO2015/186056, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 105；[34] Patent: WO2016/41892, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 50；[35] Patent: US2017/107190, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0167

合成路线 2

• 产率：76%
• 合成条件：Stage #1: With trimethylamine hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 20℃; for 0.33 h; Stage #2: at 20℃;
• 实验步骤：一般步骤：（3R）-四氢呋喃-3-o [（18g，204mmo [），TEA（42.7m [，306mmo [），三甲基[胺氢] [oride（1.95g，20.4mmo [））的混合物将DCM（626mL）在室温下搅拌20分钟，加入4-甲基[苯[[[[[[（42.8g，225mmo [））并将反应混合物在室温下搅拌[反应转化。向反应混合物中加入N，N-二甲基[乙二胺[26.4m [，245mmo]）并搅拌30mm，以消耗未反应的4-甲基[苯并[d]。加入水，用DCM（3x）萃取混合物。将合并的有机物在减压下蒸发至干燥，并通过共结晶色谱法纯化残余物（硅烷[/己烷/ EE / DCM / MeOH梯度]，得到41.0g（83％）[d] [化合物1H NMR（400MHz，DMSO-d6）ö[ppm] 1.79-1.95（m，1H）2.08（dtd，1H）2.43（5,3H）3.57-3.81（m，4H））5.12（ddt，1H）7.49（d，2H）7.81（d，2H）。
• 参考文献：未提供

合成路线 3

• 产率：74.7%
• 合成条件：在0℃下；室温下搅拌3至5小时；
• 实验步骤：以3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷和对甲苯磺酰氯为原料合成(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的一般步骤：步骤1：在0℃下，向(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇（1g，9.79mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中加入三乙胺（2.71ml，19.58mmol），随后加入对甲苯磺酰氯（1.867g，9.79mmol）。将反应混合物在室温下搅拌3至5小时。反应完成后，用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取有机层，并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯（1.875g），为白色固体，产率74.7%。
• 产物表征数据：1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); MS (ESI): m/z 279.0 (M + Na)。
• 参考文献：[1] Chemistry of Materials, 2016, vol. 28, #18, p. 6628-6636；[2] Organic Syntheses, 2002, vol. 79, p. 216-216；[3] Patent: WO2018/75698, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00272；[4] Journal of Organic Chemistry, 1998, vol. 63, #11, p. 3631-3646；[5] Tetrahedron, 2001, vol. 57, #8, p. 1497-1507