化学合成
化学合成
路线1：以苯并二氢吡喃-4-酮为原料
- 步骤: 将苯并二氢吡喃-4-酮（3g，20.1mmol）、异丙醇钛（IV）（12.0mL，40.2mmol）和2M氨的乙醇溶液（60.6mL，121.2mmol）在室温下搅拌6小时；冷却至0℃，分批加入硼氢化钠（1.14g，30.2mmol），室温继续搅拌3小时；反应完成后倒入2M氢氧化铵溶液（60mL）淬灭，滤出沉淀并用乙酸乙酯洗涤；水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相用1M HCl洗涤，酸性水层用乙酸乙酯洗涤后用2M NaOH调pH 10-12，乙酸乙酯萃取；合并有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得产物。
- 条件: 室温（20℃）搅拌6小时；0-20℃分批加硼氢化钠，继续搅拌3.16小时；淬灭用2M氢氧化铵；萃取用乙酸乙酯；洗涤用1M HCl、盐水；干燥用Na₂SO₄；浓缩真空。
- 收率: 87%
- 参考文献: [1] Patent: WO2006/81332, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 98；[2] Science, 2017, vol. 358, #6361, p. 326-332；[3] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1981, vol. 20, #12, p. 1063-1067；[4] Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 75, #15, p. 5265-5270；[5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, #5, p. 1338-1341；[6] Patent: WO2012/62750, 2012, A1；[7] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, #31, p. 7034-7038；[8] Patent: US2003/144297, 2003, A1
路线2：以（4E）-2,3-二氢-4H-色烯-4-酮肟为原料
- 步骤: 在N₂气氛中，将（4E）-2,3-二氢-4H-色烯-4-酮肟（3.20g）的四氢呋喃（50ml）溶液中加入氢化铝锂（1M THF，50ml），环境温度搅拌16小时；用10ml水、10ml 2N NaOH和20ml水淬灭；通过硅藻土过滤，用1N HCl（50ml）酸化，乙醚洗涤，2N NaOH碱化，二氯甲烷萃取；合并有机相用MgSO₄干燥，过滤浓缩，经MPLC（biotage 40S柱，2-4%甲醇/二氯甲烷+0.5%氢氧化铵）分离纯化得产物。
- 条件: N₂气氛；环境温度搅拌16小时；淬灭用10ml水、10ml 2N NaOH和20ml水；萃取用乙醚、二氯甲烷；干燥用MgSO₄；纯化用MPLC（2-4%甲醇/二氯甲烷+0.5%氢氧化铵）。
