化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：701-45-1）
产率：89%
合成条件：With sulfuric acid; nitric acid In water at 10 - 20℃;
实验步骤：向1-溴-2-氟苯（35.0g，200mmol）的200mL浓硫酸溶液中加入20mL 68％硝酸。 将混合物的温度保持在20℃以下。 加完后，将混合物在10℃搅拌过夜，然后用冰水稀释。 过滤收集所得固体。 将固体从石油醚中重结晶，得到标题化合物0602，为黄色固体（38g，89％）：mp55.8-56.7℃，1U NMR（DMSO-J6）：δ7.66（t，J = 9Hz，1H） ，8.32（m，1H），8.58（dd，J = 3Hz，6Hz，1H）。
参考文献：
- [1] Journal of Organic Chemistry, 1981, vol. 46, # 11, p. 2280 - 2286 [2] Patent: WO2008/33747, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 138-139 [3] Patent: US2009/76022, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 78 [4] Patent: US2009/111772, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 76-77 [5] Patent: JP2018/90561, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0088 [6] Patent: US2009/76044, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 25 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 6, p. 2538 - 2548
合成路线 2（2. 合成：701-45-1）
产率：70%
合成条件：With sulfuric acid; bromine; silver sulfate In water at 10 - 35℃; for 30 - 32 h;
实验步骤：在装有机械搅拌器，回流冷凝器的20L四颈RB烧瓶中，加入DM水（550ml），浓缩。在25-35℃搅拌下，硫酸（6.2L，113M），4- EPO氟硝基苯（1.0kg，7.09M）。将反应混合物冷却至10℃并在搅拌下将溴（1.13kg，7.06M）加入到反应混合物中。将反应混合物调至25-35℃，在25-35℃下将硫酸银（1.1kg，-3.53M）一次性加入到反应混合物中并在搅拌下保持30-32小时。通过GC监测反应进程，确定完成后，将反应混合物缓慢倒入冰冷的水（12L）和二氯甲烷（12L）混合物中。过滤不溶物，用二氯甲烷（2L）洗涤无机物。合并有机层，用10％碳酸氢钠（3L），水（5L）洗涤。在40℃下在真空下蒸馏二氯甲烷层，并将正己烷（4.5L）加入到残余物中。将所得物质在25-35℃下搅拌4-5小时，过滤产物并在低于35℃的真空烘箱中干燥直至LOD达到<1％。干燥的产物表现为白色有光泽的结晶固体，重约1.1-1.2kg，产率70-77％，HPLC纯度97-98％，m.p。 56-580C。分配给产品的结构与光谱数据一致。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 4, p. 1235 - 1238 [2] Patent: WO2006/40652, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 26-27 [3] Synthesis (Germany), 2016, vol. 48, # 17, p. 2851 - 2862 [4] Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1996, # 14, p. 1659 - 1664 [5] Journal of Organic Chemistry, 1956, vol. 21, p. 934,937 [6] Organic Syntheses, 1963, vol. Coll. Vol. IV, p. 114,116 [7] Journal of Organic Chemistry, 1978, vol. 43, p. 441 - 447 [8] Organic Process Research and Development, 2000, vol. 4, # 1, p. 30 - 33
