154598-52-4 依法韦仑

危险品运输编号:UN3082 - class 9 - PG 3 - DOT NA1993 - 环境有害物质，液体，未另作规定；WGK Germany:3；RTECS号:DM3440000；海关编码:2934990002；存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性 类别3；毒性化合物或引起慢性影响的化合物；危险性类别:急性毒性 类别4 经口；危害水生环境-急性危害 类别1；危害水生环境-长期危害 类别1；生殖毒性 类别1B；信号词:Warning；危险性描述:H400；危险标志:GHS09；危险性防范说明:P273

Efavirenz是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，与其他病毒逆转录酶抑制剂联合使用，用于HIV-1感染病人的治疗。体外研究显示其对恶性胶质瘤和神经母细胞瘤细胞线粒体呼吸功能有抑制作用，体内研究表明在ApoE(-/-)小鼠中可导致动脉硬化但不升高斑块进展。

医药

路线1：分步合成法

• 步骤1（N-（4-氯苯基）-2，2-二甲基丙酰胺制备）：对氯苯胺127.57g(1mol)溶于氯仿1200ml和饱和Na₂CO₃水溶液1200ml，1h内滴加2,2-二甲基丙酰氯129ml(1.05mol)，室温搅拌23h，过滤收集固体，滤液分层后用盐水洗涤、干燥、浓缩，合并固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得185.6g白色晶体，收率87.8%。
• 步骤2（1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮制备）：化合物041-2 100g(472mmol)溶于THF 1000ml，0℃滴加正丁基锂己烷溶液(2.5mol/L)387ml，0℃反应1h后滴加三氟乙酸乙酯115ml，加毕搅拌30min，加入5%盐酸终止反应，乙酸乙酯萃取、盐水洗涤、干燥、浓缩得黄色油状物，悬浮于3mol/L盐酸1000ml回流24h，中和后乙酸乙酯萃取、硅胶柱色谱分离、己烷重结晶得57g黄色晶体，收率54%。
• 步骤3（2-（2-氨基-5-氯苯基）-4-环丙基-1，1，1-三氟-3-丁炔-2-醇制备）：环丙基乙炔23g(0.348mol)溶于THF 250ml，滴加乙基溴化镁乙醚溶液(3mol/L)116ml，0℃反应1h后40℃反应3h，冷却至0℃分批加入化合物041-3 15.56g，0℃反应1.5h，滴加饱和氯化铵水溶液终止反应，乙酸乙酯萃取、盐水洗涤、干燥、浓缩后用己烷重结晶得14.67g，母液回收2.1g，合计16.77g。
• 步骤4（消旋依非韦仑制备）：化合物041-5 15.00g(0.0518mol)与1,1’-羰基二咪唑41.98g(0.259mol)溶于THF 250ml，55℃搅拌反应后减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/水萃取，盐酸、碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥浓缩后乙酸乙酯/己烷重结晶得12.97g白色结晶，熔点178~180℃。
• 步骤5（拆分光学活性依非韦仑）：消旋依非韦仑12.97g、(-)-樟脑酰氯14.22g、DMAP 1.02g溶于二氯甲烷350ml，冰浴下加三乙胺22.84ml，室温反应75min，氯仿稀释后用柠檬酸、水、盐水洗涤，干燥浓缩后己烷重结晶得7.79g白色晶体，纯度99.2%。
• 步骤6（最终产物合成）：化合物041-7 7.5g(0.01512mol)溶于正丁醇150ml，60℃加盐酸10ml反应72h，中和后蒸除正丁醇，THF溶解后加LiOH 50ml反应3h，乙酸乙酯稀释、水洗、盐水洗涤、干燥浓缩，己烷重结晶得3.43g白色晶体，熔点131~132℃。