医药可可碱的中间体。
医药
合成路线 1（1. 合成：6972-82-3）
产率：92.3%
合成条件：With hydrogen In isopropyl alcohol at 55℃; for 2 h;
实验步骤：为了进一步提高反应的转化率，催化还原6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶优化5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的反应体系，为了获得高分离收率，后反应处理也进行了优化。优化的步骤是：1）将0.4g偏钨酸铵改性的钯金属催化剂（在实施例1中制备），将基质6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶10.0g加入到80ml异丙醇中并在氢化反应器中搅拌; 2）氮气取代氢化反应器中的空气三次，然后将氢化反应器的温度调节至55℃。 （氢气压力为0.3MPa），在反应溶液进行HPLC后2小时进行反应（HPLC测定结果为99.6％转化率，选择性为98.3％），停止搅拌，除去氢气压力，并将温度降至室内温度; 3）过滤，过滤除去催化剂，收集滤液，加热至50-60℃（处理后; 4）向处理后的溶液中加入纯净水，浑浊时停止滴加，孵育2h然后继续下降。当水不再结晶时（总共滴加45毫升水，浑浊时加入10毫升，滴加35毫升），温度降至10℃，过滤并干燥，得到淡黄色5 ，6-二氨基-1-甲基尿嘧啶（重量产率为92.3％，体积纯度为99.4％）。
参考文献：
- [1] Russian Journal of Applied Chemistry, 1994, vol. 67, # 8.2, p. 1223 - 1224 [2] Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg, Russian Federation), 1994, vol. 67, # 8, p. 1389 - 1391 [3] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2013, vol. 61, # 4, p. 477 - 482 [4] Patent: CN107987028, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0022 [5] Patent: CN104211702, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0173; 0178; 0179 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 20, p. 6433 - 6446 [7] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1946, p. 80,82,85 [8] Journal of the Chemical Society, 1958, p. 804,806 [9] Yakugaku Zasshi, 1954, vol. 74, p. 674,676,678,681 [10] Chem.Abstr., 1954, p. 10743 [11] European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 25, # 8, p. 653 - 658 [12] Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 1, p. 2 - 9 [13] Journal of Molecular Structure, 1997, vol. 435, # 2, p. 133 - 141 [14] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 5, p. 775 - 778 [15] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2007, vol. 50, # 1, p. 33 - 41 [16] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 16, p. 3440 - 3450 [17] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 4, p. 1397 - 1401 [18] Patent: EP1193257, 2002, A2. Location in patent: Page 21 [19] Patent: WO2014/123882, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 98-99 [20] Journal of Chemical Research, 2016, vol. 40, # 12, p. 771 - 777 [21] Patent: CN108358925, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0040; 0041; 0044; 0045
合成路线 2（2. 合成：6972-82-3）
产率：93%
合成条件：With hydrogenchloride; sodium nitrite In water at 0 - 25℃; for 2 h;
实验步骤：将6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（10.0g，70.1mmol）溶于水（100mL）中。 在0℃下，在搅拌下滴加盐酸（7mL，84.0mmol，12N）。 然后将亚硝酸钠（5.80g，84.2mmol）溶解在水（50mL）中并滴加到反应溶液中，得到紫色沉淀。 将反应在25℃下搅拌2小时，过滤并用冷水洗涤，得到紫色固体。 将固体溶于水（100mL）中，并在搅拌下分批加入亚硫酸氢钠（18.7g，118mmol），加热至60℃并搅拌0.5小时，冷却至25℃并搅拌16小时，过滤 分别用冷水（50mL），乙醇（50mL），丙酮（50mL）洗涤，干燥，得到5,6-二氨基-1-甲基嘧啶-2,4-二酮（8.60g，淡黄色） 固体），产率为93％。 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ10.49（br，1H），6.15（br，2H），3.25（s，3H），2.95（br，2H）。 MS-ESI计算值。 [M + H] + 157，实测值157。
参考文献：
- [1] Patent: EP3299371, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0587; 0589 [2] Patent: US2018/148451, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0331; 0333 [3] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2007, vol. 50, # 1, p. 33 - 41 [4] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 5, p. 775 - 778 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, # 16, p. 3440 - 3450 [6] Journal of Molecular Structure, 1997, vol. 435, # 2, p. 133 - 141 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, # 1, p. 2 - 9 [8] European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 25, # 8, p. 653 - 658 [9] Yakugaku Zasshi, 1956, vol. 76, p. 1107 [10] Chem.Abstr., 1957, p. 3614 [11] Patent: US2002/28823, 2002, A1 [12] Patent: US6075029, 2000, A [13] Patent: US6774130, 2004, B2 [14] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2013, vol. 61, # 4, p. 477 - 482 [15] Patent: WO2014/123882, 2014, A1 [16] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 87, p. 595 - 610 [17] Journal of Chemical Research, 2016, vol. 40, # 12, p. 771 - 777 [18] Patent: CN108358925, 2018, A [19] Patent: CN104211702, 2018, B
