化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：77324-87-9）
产率：98%
合成条件：With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20℃;
实验步骤：将2-甲基-5-硝基苯甲酸（15g，82.8mmol）的DMF（75mL）溶液用甲基碘（6.7mL，107.64mmol）处理，然后用粉末状K 2 CO 3（17.2g，124.2mmol）处理（极端放热） ）将悬浮液在环境温度下搅拌过夜。 将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机物并用水和盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并真空浓缩，得到纯净形式的K1（15.86g，98％），为灰白色固体。 1H NMR与所需结构的NMR一致。
参考文献：
- [1] Journal of the American Chemical Society, 2003, vol. 125, # 40, p. 12074 - 12075 [2] Patent: US6344465, 2002, B1. Location in patent: Page column 32 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 17, p. 5881 - 5890 [4] Patent: US2005/43385, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [5] Patent: US2001/34343, 2001, A1 [6] Patent: US5861417, 1999, A [7] Patent: EP946548, 2002, B1 [8] Patent: US6194406, 2001, B1 [9] Patent: US6423704, 2002, B1 [10] Patent: US6211199, 2001, B1
合成路线 2（2. 合成：77324-87-9）
产率：37%
合成条件：With triethylamine; diphenylphosphinopropane In methanol at 110℃; for 18 h;
实验步骤：将23.2g（88mmol）2-碘-4-硝基甲苯溶于400ml无水甲醇中，然后置于钢制反应器中。 加入25ml（177mmol）三乙胺，1.97g（8.8mmol）二乙酸钯和7.3g二苯基膦丙烷，使反应介质经受4巴的一氧化碳压力，并在110℃下加热18小时。 然后使介质达到环境压力和温度，溶解在二氯甲烷中并用硅藻土过滤。 蒸发后，残余物通过硅胶柱色谱纯化。 获得橙色粉末（m = 6.3g，Y = 37％）。
参考文献：
- [1] Patent: US6689922, 2004, B1. Location in patent: Page column 86
合成路线 3（3. 合成：77324-87-9）
产率：99%
合成条件：at 0℃; Reflux
实验步骤：2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯（35）。 在0℃下向在圆底烧瓶中的搅拌的MeOH（4mL）中滴加亚硫酰氯（0.24mL，3.3mmol）。向混合物中加入2-甲基-5-硝基苯甲酸34（300mg，1.7mmol）。 ）在0℃下将其在回流温度下搅拌4小时。 减压浓缩反应物，用硅胶柱色谱纯化残余物，得到相应的化合物35（320mg，99％），为无色油状物，Rf = 0.85（己烷：EtOAc = 1：1）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）：δ8.52（s，1H），8.05（s，1H），7.30（s，1H），3.83（s，3H），2.56（s，3H）。 13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ165.4,147.6,145.6,132.5,130.1,125.8,125.3,52.1,21.5。 MS（EI）：m / z 195 [M] +。 HRMS（EI），C 9 H 9 NO 4 195.0532的计算值，实测值[M] + 195.0539。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 16, p. 5228 - 5240 [2] Patent: US2011/269834, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 28-29 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 10, p. 2823 - 2827 [4] Patent: WO2004/18414, 2004, A2. Location in patent: Page 109-110 [5] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 21, p. 8561 - 8578 [6] European Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 26, # 7, p. 699 - 707 [7] Patent: WO2005/80388, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [8] Patent: WO2006/63805, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 75 [9] Patent: WO2007/71955, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 52 [10] Patent: US2009/239859, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 298 [11] Patent: WO2005/9940, 2005, A1. Location in patent: Page 174 [12] Patent: US2010/81643, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 37 [13] Patent: WO2010/47982, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 77-78 [14] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 2, p. 635 - 654 [15] Patent: WO2014/167444, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 47 [16] Patent: WO2016/90079, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00883-00884
