化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：16830-24-3）
产率：61%
合成条件：With palladium 10% on activated carbon; hydrogen; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 15 h;
实验步骤：将2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸甲酯（15.0g，80.8mmol），10％钯碳粉末（含有50％水的产物）（5.00g）和三乙胺（22.5mL，162mmol）在N，N中搅拌。 在氢气氛下，在室温下，将二甲基甲酰胺（200mL）保持15小时。 过滤混合物，减压蒸发除去溶剂。 通过硅胶色谱法（乙酸乙酯：甲醇= 100：0-50：1）纯化残余物，得到标题化合物（14.8g，61％），为油状物。 1H NMR（CDCl3）d：2.64（3H，s），3.95（3H，s），7.64（1H，dd，J = 5.2,0.8Hz），7.72（1H，s），8.65（1H，d，J = 4.7赫兹）。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 3, p. 647 - 660 [2] Patent: US5962458, 1999, A [3] Patent: US6362336, 2002, B1. Location in patent: Example 63 [4] Helvetica Chimica Acta, 1955, vol. 38, p. 1046,1058 [5] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1958, p. 687,691 [6] Journal of the American Chemical Society, 1959, vol. 81, p. 704,707
合成路线 2（2. 合成：16830-24-3）
产率：53%
合成条件：for 4 h; Reflux
实验步骤：2-甲基异烟酸甲酯（16.1.B）。 向50ml烧瓶中加入2-甲基异烟酸16.1A（500mg，3.6mmol，购自Combiphos），10ml MeOH和500μl浓硫酸。 将反应物回流4小时，此时冷却反应混合物，用500ml DCM稀释，用100ml饱和碳酸氢钠萃取。 除去溶剂，使用硅胶柱（用5％MeOH的DCM溶液洗脱）纯化粗产物，得到2-甲基异烟酸甲酯16.1。 B为透明油状物（290mg，收率53％）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2010/93849, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 68; 69 [2] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1954, p. 648 [3] Patent: WO2009/24905, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 85 [4] Patent: US2011/46170, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 23 [5] Patent: US2011/212998, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 31 [6] Patent: WO2012/169649, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 196 [7] Patent: US2013/143870, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0367; 0368; 0369 [8] Patent: US2015/126449, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0343 - 0345 [9] Patent: WO2015/67549, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 61 [10] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 116, p. 222 - 238 [11] Patent: WO2016/71216, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 154 [12] Patent: WO2009/109907, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 56-57
