化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：193902-78-2）
产率：93%
合成条件：With potassium carbonate In dimethyl sulfoxide at 50℃; for 3 h;
实验步骤：2-溴-5-硝基 - 吡啶（11.39g，56.1mmol），四丁基碘化铵（TBAI）（1.04g，0.05mmol），碳酸钾（8.53g，61.7mmol）和哌嗪-1-羧酸叔丁酯将（11.5g，61.7mmol）在DMSO（100mL）中混合在一起并温和地温热至50℃3小时并冷却至室温过夜。将反应混合物用EtOAc（200mL）稀释，过滤盐，然后蒸发EtOAc，得到DMSO溶液。将其用水稀释，形成沉淀。过滤该沉淀物，用水洗涤，然后在烘箱真空中干燥，得到4-（5-硝基 - 吡啶-2-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（16.1g，93％），为浅橙色固体。 1H NMR（400MHz，CDCl3）ppm 1.47（s，9H），3.55（m，4H），3.75（m，4H），6.55（d，J = 9.3Hz，1H），8.21（dd，J = 9.5， 2.7 Hz，1H），9.03（d，J = 2.7 Hz，1H）。将4-（5-硝基 - 吡啶-2-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（16.0g，51.9mmol）溶解在THF（400mL）中，加入RaNi（4g）并置于H 2气氛在50psi下持续5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂，得到4-（5-氨基 - 吡啶-2-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯（14.5g，100％）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）ppm 1.46（s，9H），3.31（m，6H），3.53（m，4H），6.56（d，J = 8.8Hz，1H），6.98（dd，J = 8.8， 2.9Hz，1H），7.78（dd，J = 2.9,0.7Hz，1H）。 m / z 279.1（M + 1）。
参考文献：
- [1] Patent: US2005/182078, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 9; 12 [2] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 45, p. 5905 - 5909 [3] Patent: WO2004/9587, 2004, A1. Location in patent: Page 36 [4] Patent: EP2773638, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0753; 0754 [5] Patent: US2004/9988, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 10
合成路线 2（2. 合成：193902-78-2）
产率：100%
合成条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In N,N-dimethyl-formamide at 100℃; for 16 h;
实验步骤：步骤1：4-（5-硝基吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（B-2）至5-硝基-2-氯吡啶（10.0g，0.0631mol）和N-BOC-哌嗪（17.6） 向溶于DMF（200mL）中的溶液（0.0946mol）中加入N，N-二异丙基乙胺（24.5g，31.3mL，0.189mol）。 将反应混合物在100℃加热16小时，然后冷却至室温并浓缩。 加入水（300mL），水溶液用CH 2 Cl 2萃取。 将合并的有机萃取液干燥（MgSO 4），过滤并浓缩。 通过硅胶真空过滤（洗脱液：5％EtOAc-CH 2 Cl 2）纯化，得到4-（5-硝基吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（B-2），为黄色固体（19.45g，100％收率））。 MS（M + 1）：309。
参考文献：
- [1] Patent: WO2010/59606, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 182 [2] Patent: WO2011/31628, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 66-67 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 4, p. 985 - 988 [4] Patent: WO2006/94840, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 43 [5] Patent: WO2006/94843, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 53 [6] Chinese Chemical Letters, 2013, vol. 24, # 4, p. 303 - 306 [7] Patent: WO2007/97937, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 195 [8] Patent: EP1764360, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 105 [9] Patent: WO2009/32667, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 149-150 [10] Patent: WO2007/53394, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [11] Patent: WO2009/32667, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 94-95 [12] Patent: WO2010/104899, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 115 [13] Patent: WO2006/131835, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 50 [14] Patent: WO2008/29266, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 26-27 [15] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 7, p. 2433 - 2446 [16] Patent: WO2012/24179, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 62 [17] Patent: WO2013/40215, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00319 [18] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 23, p. 6410 - 6414 [19] Patent: US2015/266825, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 1294; 1295 [20] Patent: WO2018/75858, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0351; 0352
