化学合成;作为凋亡信号调节激酶1(ASK1)的口服生物利用抑制剂,具有潜在的抗炎、抗肿瘤和抗纤维化活性,口服给药后以ATP竞争方式靶向结合ASK1的催化激酶结构域,阻止其磷酸化和激活,进而抑制下游激酶(如JNKs和p38 MAPK)的磷酸化,防止炎性细胞因子生成、下调纤维化相关基因表达、抑制过度凋亡和细胞增殖。
医药
路线1:
- 步骤: 在室温下将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(30g,102mmol)悬浮在无水1,2-二氯甲烷(900mL)中;氮气下搅拌加入草酰氯(18ml,205mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.783ml,10.2mmol),室温搅拌4小时后减压除溶剂;残余物溶于600mL无水二氯甲烷,加入6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(22.9g,113mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.5g,102mmol),室温搅拌2小时后蒸发二氯甲烷;残余物溶于500mL水,加NaHCO₃调pH至7,用二氯甲烷萃取,合并有机层洗涤、干燥、浓缩;残余物溶于少量THF,加水至稠浆液,过滤、洗涤、干燥;固体用热EtOH重结晶,过滤后用2:1乙醚/EtOH和乙醚洗涤,干燥得72g产物。
- 条件: 反应在20℃、惰性气氛下进行;使用草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、dmap、MgSO₄等试剂;后处理包括减压除溶剂、萃取、洗涤、干燥、重结晶。
- 收率: 约72g。
- 参考文献: [1] Patent: WO2016/105453, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 70; 71