化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：222978-01-0）
产率：94%
合成条件：With borane-THF In tetrahydrofuran at 25℃;
实验步骤：通用方法：在25℃下，将BH3.THF（89mL，89.49mmol）滴加到搅拌的4-溴-3-氟苯甲酸（9.8g，44.75mmol）的THF（200mL）溶液中，历时一段时间 在氮气下10分钟。 将所得溶液在环境温度下搅拌2天。 将反应混合物用2M Na 2 CO 3（200mL）小心地淬灭，用Et 2 O（2×500mL）萃取，合并有机萃取物，用饱和盐水（400mL）洗涤，经MgSO 4干燥，过滤并蒸发，得到paleyellow 油。 通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，洗脱梯度为0至70％EtOAc的庚烷溶液。 将纯级分蒸发至干，得到（4-溴-3-氟苯基）甲醇（8.65g，94％），为白色固体。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 57, # 21, p. 9096 - 9104 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 14, p. 2973 - 2984 [3] Synlett, 2014, vol. 25, # 1, p. 123 - 127 [4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 150, p. 506 - 524 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, # 10, p. 1257 - 1260 [6] Patent: WO2014/140279, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 83; 161; 162 [7] Patent: WO2012/173917, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 51 [8] Patent: WO2014/52379, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 48 [9] Patent: WO2011/21209, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 38 [10] Patent: US2012/101099, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 13; 14 [11] Patent: WO2011/14774, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 40; 41 [12] Patent: US2012/28973, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 16 [13] Patent: US2003/220241, 2003, A1 [14] Patent: US2002/49217, 2002, A1 [15] Patent: US2002/99007, 2002, A1 [16] Patent: US6350755, 2002, B1 [17] Patent: US6413964, 2002, B1 [18] Patent: US6358985, 2002, B1 [19] Patent: US6562823, 2003, B1 [20] Patent: US6297239, 2001, B1 [21] Patent: US2016/24060, 2016, A1
合成路线 2（2. 合成：222978-01-0）
产率：97%
合成条件：Stage #1: With sodium tetrahydroborate In methanol at 0 - 20℃; for 2 h; Stage #2: With hydrogenchloride In methanol; water
实验步骤：步骤i：在0℃下，将固体NaBH 4（603mg，15.9mmol）加入到溶解在MeOH（62mL）中的酮50a（4.11g，19.92mmol）的溶液中。 将反应温热至室温并搅拌2小时。 用HCl水溶液（1N，20mL）淬灭反应，通过浓缩除去MeOH，并用EtOAc（2×50mL）萃取产物。 将有机层用盐水（50mL）洗涤，经MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到醇50b（4.1g，97％收率）。 该材料将在下一步中使用。
参考文献：
- [1] Patent: WO2009/62285, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 109-110 [2] Patent: WO2009/62288, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 112 [3] Patent: US2014/275111, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0343; 0344 [4] Patent: WO2014/141187, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 75 [5] Patent: WO2015/103317, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 297 [6] Patent: WO2015/176267, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 133
合成路线 3（3. 合成：222978-01-0）
产率：92%
合成条件：With diisobutylaluminium hydride In tetrahydrofuran at 20℃;
实验步骤：向4-溴-3-氟 - 苯甲酸甲酯（5.3g，22.9mmol）的无水THF（60mL）溶液中滴加二异丁基氢化铝（30mL），将该混合物在室温下搅拌过夜，直至 原料已消耗，用饱和酒石酸钾水溶液淬灭，用乙酸乙酯（3.50mL）萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并蒸发，得到白色固体产物（4.3g，92％）。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 20, p. 7299 - 7317 [2] Patent: US2010/216806, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 103 [3] Patent: WO2010/92043, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 62
