75706-12-6 来氟米特

危险品运输编号UN 2811 6.1/PG 3，WGK Germany 3，RTECS号NY2354200，危险等级6.1，包装类别III，海关编码2934990002，存储类别6.1C。危险性类别：急性毒性类别3（经口）、眼部刺激类别2、经皮刺激类别2、特异性靶器官毒性-一次接触类别3。危险描述H301; H315; H319; H335，防范说明P261; P301+P310; P305+P351+P338，信号词Danger，危险标志GHS06。

来氟米特是具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，主要用于治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病，也可用于器官移植病人（剂量调整困难时）。其作用机制为抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，终止DNA和RNA合成，抑制T细胞、B细胞及非免疫细胞增殖，抑制前列腺素合成，还能抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞中组胺释放。不良反应包括厌食、呕吐、腹痛、腹泻、胃炎及胃肠炎、皮疹、可逆性脱发和转氨酶升高。注意事项包括对本品过敏者、孕妇或可能怀孕的妇女及哺乳期妇女禁用，严重肝脏损害和乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用，服药期间定期检查ALT和白细胞，准备生育的男性应考虑中断治疗并服用消胆胺，服药期间不应使用免疫活疫苗，年龄小于18岁的患者建议不要使用本品，剂量过大或出现毒性时可口服消胆胺或活性炭促进排出，本品可能增加甲氨蝶呤的肝毒性。

医药

路线1：

• 步骤：将4-三氟甲基苯胺溶于碳酸氢钠、N,N-二甲基乙酰胺和甲苯的混合物中，温热至40℃，滴加5-甲基异恶唑-4-羧酰氯，搅拌3小时后加热回流，用水洗涤，冷却至环境温度使产物沉淀，过滤干燥得产物。
• 条件：With sodium hydrogencarbonate In N,N-dimethyl acetamide; toluene；温度40℃（滴加），回流（后处理）；
• 收率：86%；
• 参考文献：[1] Farmaco, 1991, vol. 46, # 6, p. 789 - 802；[2] Patent: US2002/22646, 2002, A1；[3] Chemistry - A European Journal, 2014, vol. 20, # 31, p. 9514 - 9518；[4] Patent: US2002/22646, 2002, A1；[5] Patent: US5494911, 1996, A；[6] Patent: US5504084, 1996, A；[7] Patent: US5547971, 1996, A；[8] Patent: US5519042, 1996, A；[9] Patent: US4284786, 1981, A；[10] Patent: WO2016/203410, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 15; 16; 19

路线2：

• 步骤：将5-甲基异恶唑-4-羧酸加入甲苯中，加热回流蒸馏出部分甲苯，冷却后加入N,N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯，加热至65-70℃反应6小时，冷却至0℃，滴加4-三氟甲基苯胺，搅拌后加水，分离固体，过滤洗涤，真空干燥得产物，经甲苯纯化。
• 条件：Stage #1: With thionyl chloride In toluene at 25 - 70℃; for 6 h; Stage #2: at 0 - 30℃; for 6 h；