化学合成；奈韦拉平中间体
医药; 农药
合成路线 1（1. 合成：875-35-4）
产率：91%
合成条件：at 120℃; for 8 h;
实验步骤：一般步骤：5-氰基-4-（1,1-二氟 - 丙基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-醇盐2,3,4,6,7,8,9,10-八氢 - 嘧啶将[1,2-a]氮杂卓-5-鎓（9b，20.0g，54.6mmol），苄基三甲基氯化铵（10.5g，54.6mmol）和三氯氧化磷（30.8mL，327mmol）加入装有100mL烧瓶中。用搅拌器和连接到氩气鼓泡器的回流冷凝器。将混合物在油浴（120℃）中搅拌并加热约8小时，然后冷却至20-25℃。将混合物用甲苯（200mL）稀释，并通过小心地缓慢加入水（200mL）淬灭，保持内部温度<40℃。将双层混合物剧烈搅拌约20分钟，使层分离。排出水层，留下小的“抹布”层和有机层。用稀释的（4-5wt％）水溶液洗涤有机层。碳酸钠（2×200mL），然后加入水（200mL），与有机物一起留下任何“抹布”层。将有机层通过硅藻土过滤，并将垫用甲苯（40mL）冲洗。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干燥，得到13.4g（97％）浅棕色固体，纯度为99.4％（重量）。将固体从2.5％正丙醇/甲基环己烷（27mL，v / v）中重结晶，得到11.4g（83％）
参考文献：
- [1] Synlett, 2018, vol. 29, # 11, p. 1455 - 1460 [2] Synlett, 2018, vol. 29, # 11, p. 1455 - 1460 [3] Synlett, 2018, vol. 29, # 11, p. 1455 - 1460
合成路线 2（2. 合成：875-35-4）
产率：92%
合成条件：at 180℃; for 6 h; Sealed tube
实验步骤：步骤2：将3-乙炔基-4-甲基吡啶-2,6-二醇（28.0g，195.2mmol）溶于POCl 3（60.0mL）中。 将反应混合物密封在压力管中并加热至180℃并保持6小时。 将反应冷却至室温后，在真空下除去过量的POCl 3。 慢慢将碎冰加入混合物中，固体出来了。 将固体过滤并在真空下干燥，得到最终产物2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈（产率-92％），无需进一步纯化。
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/185353, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 20
合成路线 3（3. 合成：875-35-4）
产率：92%
合成条件：at 180℃; for 6 h;
实验步骤：将3-乙炔基-4-甲基吡啶-2,6-二醇（28.0g，195.2mmol）溶于POCl 3（60.0mL）中。 将反应混合物密封在压力管中并加热至180℃并保持6小时。 将反应冷却至室温后，在真空下除去过量的POCl 3。 慢慢将碎冰加入混合物中，固体出来了。 将固体过滤并在真空下干燥，得到最终产物2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈（产率-92％），无需进一步纯化。
参考文献：
- [1] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, vol. 32, # 3, p. 979 - 984 [2] Patent: WO2014/165232, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0174; 0175 [3] Patent: US2015/119387, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0175; 0176 [4] Patent: JP2017/95498, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0079; 0080 [5] Patent: CN104530042, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0171; 0177; 0178; 0179 [6] Patent: WO2005/63768, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 4, p. 1682 - 1697 [8] Patent: US2014/18360, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0144 [9] Patent: US4859671, 1989, A [10] Patent: US4225716, 1980, A [11] Patent: US4225716, 1980, A [12] Patent: WO2012/97479, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 136 [13] Patent: WO2012/97683, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 71 [14] Patent: US2014/171429, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0307; 0363 [15] Patent: WO2014/159733, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0160-0161 [16] Patent: WO2016/191525, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0229-0230
5444-02-0
875-35-4
以6-羟基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈为原料合成3-氰基-4-甲基-2,6-二氯吡啶的一般步骤：将6-羟基-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈（28.0 g，195.2 mmol）溶于三氯氧磷（60.0 mL）中。将反应混合物转移至压力管中，密封后加热至180℃，反应6小时。反应完成后，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的三氯氧磷。缓慢向残余物中加入碎冰，析出固体。过滤收集固体，真空干燥，得到目标产物3-氰基-4-甲基-2,6-二氯吡啶，产率为92%，无需进一步纯化。
参考文献：
[1] Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, vol. 32, # 3, p. 979 - 984
[2] Patent: WO2014/165232, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0174; 0175
