化学合成;作为美罗培南侧链中间体,用于合成美罗培南。美罗培南是一种碳青霉烯类抗生素,对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感,尤其对革兰阴性菌抗菌活性强,用于治疗严重感染或多重耐药菌感染。
医药
路线1:
- 步骤: 向反应烧瓶中加入600 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),将反应体系温度降至0℃至5℃。加入179.5 g(0.55 mol)(2S,4S)-1-羧基-4-巯基吡咯烷(式VI),搅拌10分钟后加入66.8 g(0.66 mol)二异丙基乙胺,再加入89.7 g(1.10 mol)二甲胺盐酸盐,保持0℃至5℃搅拌3小时。反应完成后加入500 mL冰水,过滤收集固体,滤饼用水洗涤,65℃减压干燥15小时得产物。
- 条件: 0-5℃;DMF溶剂;反应时间3小时;减压干燥65℃。
- 收率: 92.3%;HPLC纯度99.3%。
- 参考文献: CN105439932, 2016, A;CN105439933, 2016, A。
路线2:
- 步骤: 将Bi[(2S,4S)-2-二甲基氨基羰基-1-PNZ-吡咯烷-4-基]二硫化物悬浮于四氢呋喃和水的混合溶剂中,滴加正三丁基膦,搅拌0.5小时后加入乙酸乙酯和水,有机相干燥、蒸发,加乙酸乙酯和石油醚结晶,过滤干燥得产物。
- 条件: THF-H₂O混合溶剂;N₂气氛;0.5小时;乙酸乙酯和石油醚结晶。
- 收率: 90%。
- 参考文献: WO2007/104219, 2007, A1;WO2007/104221, 2007, A1。
路线3:
- 步骤: 将4-硝基苄基(2S,4S)-4-(乙酰硫基)-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸酯悬浮于甲醇中,加入乙酰氯,25℃搅拌5小时或回流2.5-5小时,加入二氯甲烷和水,收集有机层,洗涤、浓缩,异丙醇重结晶得产物。
- 条件: 25℃或回流;甲醇溶剂;乙酰氯;反应时间2.5-5小时;异丙醇重结晶。
- 收率: 70%-80%。
- 参考文献: Synthetic Communications, 2006, vol. 36, #13;WO2007/29084, 2007, A2;WO2010/97686, 2010, A1;US2007/197781, 2007, A1;WO2011/141847, 2011, A1;WO2012/114280, 2012, A1。