化学合成;生命科学;医药领域用于治疗结肠直肠癌,是继顺铂、卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物,也是迄今为止惟一对结肠直肠癌具有显著活性的络铂类药物,临床上用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者,可单独或联合氟尿嘧啶使用;2002年8月获FDA批准用于转移性结肠癌二线治疗,2004年1月获FDA批准与5氟脲嘧啶和亚叶酸联合用于进展期结肠直肠癌一线治疗
医药
路线1:以四氯铂酸钾、反式-1,2-二氨基环己烷、氧化银、草酸二水合物为原料
- 步骤:将50g四氯铂酸钾(0.12mol)、13.74g反式-1,2-二氨基环己烷(0.12mol)、25.15g氧化银(0.10mol)和13.66g草酸二水合物(0.10mol)的混合物在3升DM水中加热;反应后冷却至50℃,通过硅藻土过滤;滤液用0.5g碘化钾在30℃黑暗中处理10-12小时,再次过滤;滤液经活性炭脱色,真空60℃除去2.8升水得白色结晶固体。
- 条件:90-100℃加热10-12小时;后续处理温度50℃、30℃、60℃。
- 收率:20%。
- 参考文献:Patent: US2008/207935, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7
路线2:以DACHPtCl₂、AgNO₃、草酸二水合物为原料
- 步骤:将3.88g细粉末DACHPtCl₂ 98%(10mmol)、1.55g纯化硅藻土、3.41g AgNO₃ 99.5%(20mmol)和27ml纯化水的混合物在室温下剧烈搅拌5分钟,然后在45℃搅拌2小时;冷却至30℃后用活性炭过滤;粗滤液加入0.19g Smopex-101室温搅拌1小时,过滤后重复该纯化步骤,再通过0.22μm超滤器过滤;加入1.27g草酸二水合物99.5%(10mmol),用40%KOH溶液调节pH至2.9,室温搅拌4小时,冷却至30℃后过滤,固体用冰水和乙醇洗涤,氮气流下40℃干燥至恒重。
- 条件:Stage #1: 室温搅拌5分钟,45℃搅拌2小时;Stage #2: 室温搅拌4小时。
- 收率:70.5%(使用Smopex-101);62.9%(使用0.39g Dowex 50x8的H循环代替Smopex-101,纯化时间为2小时)。
- 产品纯度:银含量小于0.00005质量%(0.5ppm);草酸含量0.04%;铂(II)二胺络合物含量0.08%;相关杂质总含量0.22%(HPLC方法)。
- 参考文献:Patent: WO2007/140804, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 14-16; Patent: WO2005/35544, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 6-7; Patent: WO2007/140804, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
路线3:以顺式-二碘-反-1,1-二氨基环己烷、乙酸、氧化银、草酸氢二钾一水合物为原料
- 步骤:将50g顺式-二碘-反-1,1-二氨基环己烷(0.09mol)在2.5升DM水中于80-90℃加热,加入10.66g乙酸和20.88g氧化银(0.09mol),反应4小时(通过HPLC确认完成);反应混合物通过硅藻土过滤,澄清滤液用14.9g草酸氢二钾一水合物(0.08mmol)在60℃搅拌处理5小时,后续处理得到奥沙利铂。
- 条件:80-90℃加热4小时;60℃搅拌5小时。
- 收率:60%。
- 参考文献:Patent: US2008/207935, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8
路线4:以反式环己二胺、四氯合铂酸钾、硝酸银、草酸二钾盐为原料
- 步骤:5g反式环己二胺和18g K₂(PtCl₄)的水溶液在室温下反应12h,得到12g中间产物(I);将8g硝酸银加到3g化合物(I)的水溶液中,避光搅拌2~3h,然后加入4.8g草酸二钾盐,在室温下反应8h,即得奥沙利铂。
- 条件:室温反应12h;避光搅拌2~3h;室温反应8h。
路线5:以二硝基-1,2-亚环已基二胺合铂为原料
- 步骤:由二硝基-1,2-亚环已基二胺合铂为原料制得(具体步骤未详细说明)。