西司他丁是可逆的竞争性肾脏脱氢肽酶I抑制剂，IC50为0.1 μM，可抑制细菌金属叶内酰胺酶CphA（IC50 178 μM），用作抗菌辅助剂；在体内外研究中可保护肾脏近端小管上皮细胞免受万古霉素诱导的凋亡，提高细胞活力，且不影响万古霉素的抗菌效果；化学性质上，西司他丁钠为类白色至黄白色无定形固体，有吸湿性，极易溶于水或甲醇，pKa12.0、pKa24.4、pKa39.2，作为肾肽酶抑制剂与亚胺配能（1:1）合剂为泰宁（Tienan；Primaxin）。
医药
路线1：
- 步骤：在5℃下，向65g水中加入10.5g氢氧化钠，搅拌10分钟，加入10g化合物（Z）-7-氯-2-（（S）-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基）-2-庚烯酸搅拌10分钟；在45℃下，加入8g半胱氨酸盐酸盐一水合物，搅拌10分钟，反应在50℃进行至（Z）-7-氯-2-（（S）-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基）-2-庚烯酸小于5%；冷却至20℃后，加入223g水，搅拌，缓慢加入6M盐酸调节pH至2，将溶液加入Φ45×4.0m大孔吸附树脂柱HZ-816，用水洗脱至电导率<100us/cm，再用乙醇水溶液（乙醇:水=15:85，25℃）洗脱，收集导电率≥100μ/cm的材料液，加入200g丙酮，-30℃保温6小时，过滤干燥得西司他丁。
- 条件：Stage #1: 5℃，NaOH水溶液，0.17h；Stage #2: 45-50℃，0.17h；洗脱温度25℃，-30℃结晶。
- 收率：78%（HPLC纯度99.4%）。
- 参考文献：[1] Patent: CN106518741, 2017, A. [2] Patent: US7371897, 2008, B1. [3] Patent: US2009/143614, 2009, A1. [4] Patent: US2009/143614, 2009, A1. [5] Patent: WO2011/80648, 2011, A1. [6] Patent: EP2402312, 2012, A1. [7] Patent: CN107522642, 2017, A.
路线2：
- 步骤：2,2-二乙氧基乙酸乙酯和1,3-丙二硫醇反应得1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯（收率69.4%）；在氢化钠作用下与1,5-二溴戊烷反应得2-(5-溴戊基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯；与溴化琥珀酰亚胺（NBS）反应得7-溴-2-氧代庚酸乙酯，酸性水解得7-溴-2-氧代庚酸（收率69%，以1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯计）；2,2-二甲基-1,3-丙二醇与对甲苯磺酰氯酯化生成二对甲苯磺酸酯（收率94.3%），氰化钾作用下环合生成2,2-二甲基环丙烷甲腈（收率64.9%），氢氧化钾水溶液碱性水解得外消旋2,2-二甲基环丙烷羧酸（收率几乎定量），左旋奎宁拆分得(S)构型（收率14.1%），与N-三氟乙酰氧基丁二酰亚胺反应生成(+)-N-[(2,2-二甲基环丙烷)甲酰氧基]丁二酰亚胺（收率90.5%），氨解得(+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺（收率83%）；7-溴-2-氧代庚酸与(+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯中回流（收率25%），再与L-胱氨酸反应得西司他丁（收率63%）。
- 条件：氩气氛下，20℃，pH=3；HP20树脂柱纯化，甲醇冲洗，40℃真空浓缩，丙酮打浆，40℃真空干燥。
- 收率：78%（HPLC纯度99.4%）；摩尔产率91%（西司他丁酸），HPLC纯度99.3%；总收率63%（以1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯计）。
- 参考文献：[1] Patent: CN104649948, 2017, B. [2] 合成步骤中涉及的专利及文献未明确列出具体编号。
