64461-82-1 盐酸替扎尼定

中文名称: 盐酸替扎尼定
英文名称: Tizanidine hydrochloride
CAS号
分子式

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名称和标识

中文名: 盐酸替扎尼定
英文名: Tizanidine hydrochloride
CAS号: 64461-82-1
分子式: C9H9Cl2N5S
分子量: 290.17
中文别名: 替扎尼定; 5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐; 盐酸替扎尼丁; 5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-胺盐酸盐; 盐酸替扎尼定盐
英文别名: 5-chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine,hydrochloride; 5-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzo[c][1,2,5]thiadiazol-4-amine hydrochloride; 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazolehydrochloride; SIRDALUD; TERNELIN; TIZANIDINE HCL; ZANAFLEX

物化属性

LogP: 2.3552
MLOGP: 1.34
SILICOS-IT LogP: 3.1
WLOGP: 1.57
XLogP3: 1.91
iLOGP

安全信息

安全说明

危险品运输编号:UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution；WGK Germany:3；RTECS号:DK9910000；海关编码:2934990002；存储类别:11 - 可燃固体；危险性类别:急性毒性类别4 经口、眼部刺激类别2、经皮刺激类别2、特异性靶器官毒性-一次接触，类别3；危险标志:GHS07；危险性描述:H302; H315; H319; H335；危险性防范说明:P261; P305 + P351 + P338；信号词:Warning

生产及用途

用途与制备

用于治疗脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎、多发性硬化等所致骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直；也用于紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征，作为全麻或区域麻醉辅助药、术前术后镇静药及术后镇痛药物。

医药

合成路线 1（1. 合成：64461-82-1）

产率：83.5% 合成条件：With hydrogenchloride In ethanol at 20℃; for 2 h; 实验步骤：称取18.6g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和15.4g 1-乙酰基咪唑啉-2-酮，并加入120ml磷酰氯中，使温度升至60-65℃。反应36小时。减压蒸发溶剂，向所得油状物中加入160ml甲醇，并将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将反应溶液倒入160ml冰水中，并将氢氧化钠水溶液的pH调节至9-10。过滤并干燥。得到17.8g粉末状固体替扎尼定，收率70％。将得到的替扎尼定加入100ml饱和氯化氢乙醇溶液中，在室温下搅拌2小时。过滤后，滤饼用无水乙醇洗涤并干燥。将滤饼加入200ml 95％乙醇中，回流至完全溶解，自然冷却，结晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤并干燥，得到固体盐酸替扎尼定17g，收率83.5％，用纯度为99.22％。 参考文献：

[1] Patent: CN107778307, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0044-0046; 0047-0048; 0049-0050 [2] Patent: CN106946874, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0038-0040; 0041-0043; 0044-0046

合成路线 2（2. 合成：64461-82-1）

产率：97.5% 合成条件：With hydrogenchloride In ethanol at 20℃; for 6 h; 实验步骤：称取327.7g乙醇酸，在1714mL异丙醇和286mL DMF的混合溶剂中，加入200g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和241g N-乙酰基-2-加入乙硫基-2-咪唑啉。温度高达85-90℃，搅拌12小时。加入4g活性炭，继续搅拌约30分钟，热过滤。将滤液冷却至20℃并搅拌4小时。将温度进一步降至5℃并搅拌10小时。过滤并向滤饼中加入1200mL异丙醇和84g乙醇酸。升温至85-90°C并搅拌1小时。冷却至20℃并搅拌4小时。将温度进一步降至5℃并搅拌10小时。过滤并干燥。得到总共306g乙酸双胍乙酯，产率86.2％，纯度99.92％。将得到的替扎尼定乙醇酸盐加入到6000mL饱和氯化氢溶液中。室温下搅拌6小时。过滤，干燥得到盐酸替扎尼定263 g，收率97.5％，纯度99.98％。 参考文献：

[1] Patent: CN107759582, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0070-0072

4-氯-1,2-苯二胺的制备：在反应瓶中加入4-氯-2-硝基苯胺60.4g(0.35mol)、95%乙醇170ml和2%NaOH水溶液30ml，搅拌升温至回流，分批加入锌粉98g(1.5mol)，加毕继续搅拌回流2h。热过滤，滤饼用热乙醇(85ml×2)洗涤，滤液洗液合并，加入保险粉2g，减压浓缩至1/2体积，冰浴冷却后抽滤，滤饼用冰水洗涤，用水重结晶，得浅粉红色固体4-氯-1,2-苯二胺43.9g，收率88%，mp72~73 ºC。
5-氯-2,1,3-苯并噻二唑的制备：在反应瓶中加入甲苯400ml、催化量的DMF和4-氯-1,2-苯二胺38.6g(0.27mol)，搅拌溶解，冰浴冷却下慢慢滴加SOCl2 50ml(0.69mol)，滴毕，搅拌回流5h。将反应液冷至室温，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得棕色固体5-氯-2,1,3-苯并噻二唑44.5g，收率96.3%。直接用于下步反应。
5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的制备：在反应瓶中加入浓硝酸50ml(0.75mol)和浓硫酸150ml组成的混酸，搅拌下冷至10 ºC，20 ºC以下分批加入5-氯-2,1,3-苯并噻二唑44.5g(0.26mol)，加毕于20ºC搅拌反应2.5h。反应液倒入碎冰中，抽滤，滤饼用冰水洗，抽干，干燥，得黄色固体5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑粗品53.9g，用乙醇重结晶得浅黄色针状结晶5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑49.0g，收率87.2%，mp143~144ºC。
4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑的制备：在反应瓶中加入36%乙酸水溶液300ml和铁粉40g(0.72mol)，搅拌下分批加入5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑32.8g(0.15mol)，升至9095ºC搅拌反应30min。趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余液冷至室温，用氯仿150ml提取，有机相依次用水30ml和饱和食盐水30ml洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得淡黄色粉末4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑24.9g，收率88.1%，mp9193ºC。
5-氯-N-(1-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻唑-4-胺的制备：在反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑36g(0.2mol)、1-乙酰基咪唑啉-2-酮25.4g(0.2mol)和POCl3 120ml(1.29mol)，于60~~65 ºC搅拌反应36h，减压蒸除溶剂，剩余红棕色油状物加至冰水250ml中，用30%NaOH水溶液调至pH9~~10，析出结晶，过滤，滤饼用少量冰水洗涤后干燥，再用甲醇重结晶，得黄色针状结晶5-氯-N-(1-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻唑-4-胺49g，收率85.4%，mp214~216 ºC。
替扎尼定的制备：在反应瓶中加入5-氯-N-(1-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻唑-4-胺26.7g(0.09mol)、甲醇100ml，搅拌溶解，再加入1.5mol/LNaOH水溶液100ml(0.15mol)，于6065 ºC搅拌反应2h。减压蒸除甲醇，冷至室温后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥得黄色粉状固体替扎尼定粗品22.0g，再用甲醇重结晶，得亮黄色针状结晶替扎尼定22.0g，收率88.4%，mp220222 ºC。
盐酸替扎尼定的合成：在反应瓶中加入替扎尼定19.5g(0.77mol)和饱和HCl气体乙醇溶液100ml，室温搅拌1h。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后抽干，干燥，用乙醇重结晶，得淡黄色针状结晶盐酸替扎尼定20.9g，收率93.8%，mp288~290 ºC。纯度99.5%。 参考文献：以4-氯-2-硝基苯胺(l)为起始原料, 经水合肼/铁粉-活性炭还原,与硫氰酸苯醋(3)缩合成环得5-氯-2,l,3-苯并噻二唑(4), 再经硝化、铁粉/乙酸还原制得5-氯-4氨基-2,1,3-苯并噻二唑(6),然后在三氯氧磷作用下与N-乙酞基-2-咪唑烷酮(7)缩合,在甲醇作用下醇解后,与盐酸成盐即得盐酸替扎尼定(10)。图1为盐酸替扎尼定的合成路线。4-氯-1，2-苯二胺(2)；5-氯-4硝基-2,l,3-苯并噻二唑（5）；替扎尼定（9）。

64461-82-1 盐酸替扎尼定