150728-13-5 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶

名称和标识

中文名: 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶
英文名: 4,6-Dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2,2'-bipyrimidine
CAS号: 150728-13-5
分子式: C15H10Cl2N4O2
分子量: 349.17
中文别名: 波生坦中间体(I); 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶; 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-双嘧啶; 波生坦USP杂质D; 波生坦中间体1; 波生坦相关化合物D; 波生坦USP相关物质D; 波生坦中间体
英文别名: 4,6-Dichloro-5-(O-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidine; 2,2'-Bipyrimidine, 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-; Bosentan Related Compound D; Bosentan Related Compound 1; 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine

安全说明

干冰运输，危险性质非危险化学品。WGK Germany: WGK 3，海关编码:2935909550，存储类别:11 - 可燃固体。

用途与制备

化学合成；医药分析标准；作为波生坦中间体；用于实验室研发和化工生产过程中的有机合成及医药中间体制备。

医药; 农药

路线1：

步骤: 加入343.70克磷酰氯，然后加入175.0克化合物1（5-(2-甲氧基苯基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4,6-(1H,5H)-二酮）。将反应物料的温度升至回流，在回流下搅拌反应4.0小时。通过HPLC监测反应。将反应物质逐渐冷却至40-50℃，在5-10℃下将反应物料缓慢淬灭至2.625升水中，在5-10℃下搅拌2.0小时。用175.0ml水过滤并洗涤湿材料三次，卸下湿材料。将湿材料在真空下55-60℃干燥8.0小时，得到182克干燥化合物2（4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶）。
条件: 回流4小时；淬灭温度5-10℃；干燥温度55-60℃真空干燥8小时
产率: 93%
参考文献: [1] Patent: US2012/136015, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 7 [2] Patent: CN104193687, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0133; 0134 [3] Patent: US2008/242687, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 32; 34 [4] Chimia, 1996, vol. 50, # 11, p. 538 - 543 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, # 17, p. 2223 - 2228 [6] Organic Process Research and Development, 2002, vol. 6, # 2, p. 120 - 124 [7] Organic Preparations and Procedures International, 2016, vol. 48, # 6, p. 481 - 491

路线2：

步骤: 5-(2-甲氧基苯氧基)[2,2]-联嘧啶基二醇（式-2）4g（0.0128mol）溶于乙腈（20mL）和可力丁（3.88g，0.032mol）中。缓慢加入氯化氧（19.64g，0.128mol）并回流5-6小时，将反应物质在水中淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。用水，碳酸氢钠和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用正庚烷分离浓缩的反应物质，将获得的固体在真空下干燥，得到3.4g浅棕色固体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)[2,2]-联嘧啶基化合物（式-3）。
条件: 以三氯氧磷为氯化试剂，在乙腈中回流5-6小时；淬灭后用乙酸乙酯萃取，正庚烷分离；真空干燥
产率: 99%
参考文献: [1] Patent: WO2013/57545, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 14-15 [2] Patent: US2014/275535, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0076 [3] Patent: WO2010/32261, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 6; 14-15; 24 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2001, vol. 9, # 11, p. 2955 - 2968 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 5, p. 955 - 959 [6] Patent: WO2009/95933, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 18; 21 [7] Patent: US2010/256371, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12 [8] Organic Preparations and Procedures International, 2013, vol. 45, # 6, p. 510 - 514

路线3：

步骤: 将4,6-二羟基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶8（2.08g，6.40mmol，1.0当量）、N,N-二异丙基乙胺（2.20ml，22.9mmol，3.5当量）和PCl5（2.75g，13.2mmol，2.0当量）在乙腈（20ml）中回流20小时。将冷却的混合物滴入冰水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，残余物在硅胶上用乙醚色谱分离，然后用乙酸乙酯层析，得到1.68g黄色固体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶。
条件: 以五氯化磷为氯化试剂，在乙腈中回流20小时；淬灭后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析分离；熔点80-81℃（或79-80℃）
产率: 74.9%
参考文献: [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 121, p. 658 - 670

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