生命科学；血管紧张素II受体1型(AT1)拮抗剂，与血管紧张素II与AT1的结合竞争；抗高血压药，用于治疗原发性高血压。
医药
路线1：以2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑为原料
- 步骤：将85g氯沙坦悬浮在异丙醇（250ml）中，向其中缓慢加入通过将12.1g氢氧化钾溶解在甲醇（85ml）中制备的溶液，然后在室温下搅拌30分钟。过滤所得溶液以除去不溶物质，回流滤液，同时向其中加入环己烷（1,000ml）。然后，蒸馏所得混合物以除去340ml溶剂，将含有固体的残余物缓慢冷却至室温。搅拌4小时后，过滤固体物质，用异丙醇和环己烷的混合物洗涤，在45℃下干燥，得到87.3g标题化合物。
- 条件：氢氧化钾；甲醇、异丙醇；20℃反应0.5小时；回流；蒸馏除去340ml溶剂；冷却至室温搅拌4小时；45℃干燥。
- 收率：90%。
- 产物性质：熔点269℃至274℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）：7.65（1H，m），7.4（2H，m），7.3（1H，m），7.15（2H，d），6.95（2H，d），5.45（1H，br），5.3（2H，s），4.4（2H，s），2.54（2H，m），1.55（2H，m），1.31（2H，m），0.9（3H，t）。
- 参考文献：
- [1] Patent: WO2007/133040, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7; 8
- [2] Patent: EP1833801, 2008, B1. Location in patent: Page/Page column 15
- [3] Patent: WO2010/46804, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 6
路线2：多步合成法
- 戊脒盐酸盐的制备
- 步骤：在反应瓶中加入戊腈30g(0.361mol)和无水甲醇12g(0.375mol)，搅拌溶解，在冰盐浴冷却下，通入干燥的HCl气体至增加质量18g，加盖瓶塞，侧瓶颈接无水CaCl2干燥管，放置5天，得白色结晶亚氨酯。将亚氨酯用无水甲醇溶解，加入用氨饱和的无水甲醇溶液(NH4浓度不低于9%)，室温搅拌6h。抽滤，滤饼为生成的NH4Cl，弃去，滤液蒸除溶剂后得戊脒盐酸盐15g。
- 收率：30.4%(从戊腈计两步收率)。
- 产物性质：冷却时结晶成苦味酸盐，在乙酸乙酯中重结晶得黄色针状结晶，mp192~193ºC。
- 2-丁基-5-羟甲基咪唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入戊脒盐酸盐5.2g(38mmol)和无水甲醇25ml，搅拌下通入NH3，使其反应液增重6g，加入二羟丙酮3.8g(42mmol)的无水甲醇20ml溶液。将其加进高压釜，室温搅拌1h。升温至40ºC，在该温度搅拌45min，升温至70ºC，在70ºC搅拌反应6h。冷却，减压蒸除溶剂，剩余物中加入适量乙腈，加热至沸，然后倾倒出乙腈溶液，重复操作几次，将残留的氯化铵弃去，合并乙腈溶液，浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯溶解后，用硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯洗脱，目的物组分流出液经浓缩后，得黄色油状物，用乙酸乙酯/石油醚(bp60~90ºC)结晶。
- 收率：70%。
- 产物性质：浅黄色固体，mp86~88 ºC。
- 2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入2-丁基-5-羟甲基咪唑1g(7mmol)、无水THF10ml，搅拌溶解，再加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)1g(7mmol)，在40 ºC搅拌反应1h。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水混合液(1:1,质量比)，充分振摇，静置分层，分出乙酸乙酯层，无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用石油醚(bp60~90)研磨。
- 收率：57%。
- 产物性质：白色固体，mp138~140 ºC。
- 2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑50g(265mmol)和冰乙酸150ml，搅拌溶解，于25º搅拌滴加1mol/L硝酸铈铵水溶液595ml(595mmol)，滴加时控制反应液温度25~30ºC，滴毕，在25ºC搅拌反应3h。将反应混合物冷至0ºC，加入50%NaOH水溶液210ml，产生沉淀，调至Ph6，静置后过滤，干燥。
- 收率：77%。
- 产物性质：mp92.5~93.5ºC。
- 4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)恶唑啉的制备
- 步骤1（2-甲氧基苯甲酰氯的制备）：在反应瓶中加入2-甲氧基苯甲酸30g(0.20mol)和氯化亚砜50ml(81.9g,0.69mol)，在20ºC搅拌反应18h。在真空下蒸除过量的氯化亚砜，粗品2-甲氧基苯甲酰氯，其真空蒸馏，集81~83ºC/93.33Pa馏分，得2-甲氧基苯甲酰氯32g。
- 步骤2（酰胺中间体的制备）：在反应瓶中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇20g(0.224mol)和二氯甲烷100ml，搅拌下冷至0 ºC，滴加2-甲氧基苯甲酰氯17g(0.100mol)溶于二氯甲烷50ml的溶液，滴毕，升至20ºC搅拌反应2h。减压蒸除溶剂，剩余物加水稀释，析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥，得白色固体20.5g。
- 步骤3（恶唑啉的制备）：在反应瓶加入上述酰胺中间体20.5g(0.092mol)和氯化亚砜22ml(36g,0.302mol)，于25ºC搅拌反应1h。将反应液倒入乙醚中，析出的固体过滤收集，用乙醚洗涤，干燥。然后将其溶于水中，用1mol/LNaOH水溶液调至pH10，用乙醚提取数次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空下浓缩。
- 收率：88%(从2-甲氧基苯甲酰氯计)。
- 产物性质：mp70~72ºC。
- 4,4-二甲基-2-(4’-甲基联苯-2-基)恶唑啉的制备
- 步骤：在无水干燥反应瓶中加入无水THF200ml和镁屑2.50g(0.103mol)，在N2保护下，于20ºC搅拌下滴加4-溴甲苯13ml(0.106mol)，滴毕，搅拌反应直至镁屑全部溶解(约1h)，得对甲苯基溴化镁溶液。在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)恶唑啉10.0g(48.7mmol)和无水THF100ml，搅拌溶解，于20ºC滴加上述对甲苯基溴化镁溶液，加毕，在20ºC搅拌反应2h。将反应混合物倒入饱和的NH4Cl水溶液中，形成的乳浊液用乙酸乙酯提取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得油状物粗品，经硅胶柱色谱纯化，用35%的乙酸乙酯/己烷洗脱，经后处理得产物。
- 收率：91%。
- 产物性质：无色液体。
- 2-氰基-4’-甲基联苯的制备
- 步骤：在反应瓶中加入4,4-二甲基-2-(4’-甲基联苯-2-基)恶唑啉243.2g(0.917mol)和吡啶975ml，于10ºC搅拌下滴入POCl3 172ml(1.84mol)，在滴加过程中控制内温不超过15ºC。滴毕，升温至100ºC，在该温度搅拌反应3h。冷至室温，加水终止反应，得到的乳浊液用乙酸乙酯提取，有机相合并，用水洗，用10%CuSO4水溶液洗和用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用庚烷重结晶。
- 收率：96%。
- 产物性质：无色针状结晶，mp48.0~49.5ºC。
- N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入2-氰基-4’-甲基联苯9.0g(46.6mmol)、三丁基氯化锡16.4g(50.4mmol)、叠氮化钠30g(46.2mmol)和甲苯35ml，搅拌回流70h。加入甲苯30ml稀释，并冷至20ºC。再加入10mol/LNaOH水溶液5.5ml(55mmol)和三苯基氯甲烷13.5g(48.4mmol)，在20ºC搅拌反应3h。向反应液加入蒸馏水35ml和庚烷70ml，冷至0ºC搅拌1.5h。将浆状物过滤，固体用水洗和庚烷/甲苯(1:1)洗涤，抽干，得粗制品N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑，将其溶于二氯甲烷，然后依次用0.4mol/L NaOH水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。
- 收率：68%。
- 产物性质：mp163~166ºC。
- N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基联苯-2-基)-四氮唑31.0g(65mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)11.50g(65mmol)和四氯化碳390ml，搅拌回流3h。冷至40ºC，过滤，滤液真空浓缩回收溶剂，得到粗品，将粗品加入二异丙醚捣碎研磨。
- 收率：92%。
- 产物性质：类白色固体，mp135~138 ºC。
- 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑3.27g(17.5mmol)、N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑10.73g(19.3mmol)、K2CO3 4.83g(35mmol)和DMF100ml，在25 ºC搅拌反应24h。过滤，滤液减压浓缩，剩余物加水稀释，用乙酸乙酯提取，合并有机相，用水洗、饱和盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩液经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/甲苯洗脱，经后处理得产物。
- 收率：49%。
- 2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑的制备
- 步骤：在反应瓶中加入2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑3.57g(21mmol)、四丁基溴化磷0.71g(21mmol)、10mol/LNaOH水溶液4.2ml(42mmol)、水15ml和二氯甲烷70ml，搅拌下加入N-(三苯基甲基)-5-[4’-(溴甲基)联苯-2-基]-四氮唑11.65g(21mmol)溶于二氯甲烷100ml的溶液，于25ºC搅拌反应24h。向反应混合物加入硼氢化钠(NaBH4)0.79g(21mmol)，再继续搅拌反应24h。加水200ml，静置分层，分出有机相，用水(200ml×2)洗，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得黄色玻璃状固体，用硝基甲烷重结晶。
- 收率：54%。
- 产物性质：类白色粉末，mp167~169ºC。
- 氯沙坦钾的合成
- 步骤：在反应瓶中加入化合物2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(三苯甲基)四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑9.20g(13.8mmol)、10%盐酸100ml和THF200ml，于25ºC搅拌反应4h。加入过量的10%NaOH水溶液(约100ml)减压蒸除溶剂，剩余物用水溶解，过滤除去副产物三苯甲醇，滤液用盐酸调至Ph3，析出沉淀，过滤收集沉淀，得氯沙坦粗制品，重结晶后得氯沙坦钾5.18g。
- 收率：89%。
- 产物性质：mp183.5~184.5ºC。
