生命科学,选择性白细胞三烯D4受体拮抗剂;医药,止喘药。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂,用于哮喘的持续性治疗和减轻季节性过敏症状,对15岁及以上成人哮喘的预防和长期治疗(包括预防白天和夜间症状、治疗阿司匹林敏感哮喘、预防运动诱发支气管收缩),以及减轻季节性过敏性鼻炎症状(打喷嚏、鼻塞、流涕、鼻痒)。
医药
路线1:
- 步骤1:3[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛溶于甲苯,0℃加入乙烯基溴化镁的甲苯/THF溶液,反应后与LiOAc/2H2O、LiCl、Pd(OAc)2及邻溴苯甲酸甲酯悬浮于DMF中反应得2-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羰基丙基]苯甲酸甲酯。
- 步骤2:该物质用硼化物还原,再进行甲基化、醚化,对二氢吡咯加成,四丁基氟化铵作用下去叔丁基二甲基硅,甲磺酰氯甲磺酰化得甲磺酰产物。
- 步骤3:甲磺酰化产物与1-(乙酰硫基甲基)环丙烷乙酸甲酯反应,水解得孟鲁司特,溶于乙醇加等量氢氧化钠得孟鲁司特单钠盐。
路线2:
- 步骤1:化合物Ⅰ溶于甲苯,0℃加入乙烯基溴化镁的甲苯/THF溶液,搅拌1h,加饱和氨水、水和乙酸,乙酸乙酯萃取,提纯后重结晶得化合物Ⅱ。
- 步骤2:化合物Ⅱ、LiOAc/2H2O、LiCl、Pd(Oac)2和邻溴苯甲酸甲酯悬浮于DMF中,95℃搅拌4h,冷却后水萃取,干燥浓缩,硅胶过滤重结晶得化合物Ⅲ(收率86%)。
- 步骤3:-25℃往(-)-B-chlorodiisopinocampheylborane(CDIB)的THF溶液中滴加化合物Ⅲ的THF溶液,15℃搅拌过夜,倾入冰水,过滤后分配得化合物Ⅳ(收率65%)。
- 步骤4:化合物Ⅳ溶于甲苯,0℃加入MeMgBr的甲苯-THF溶液,室温搅拌4h,倾入冷乙酸铵水溶液,乙酸乙酯萃取,提纯得化合物V(收率62%)。
- 步骤5:化合物V溶于二氯甲烷,加叔丁基二甲基氯化硅、咪唑和4-二甲胺基吡啶,室温搅拌3天,层析提纯得化合物Ⅵ。
- 步骤6:化合物Ⅵ溶于二氯甲烷,加二氢吡咯和三苯基溴化磷,回流1d,层析提纯得化合物Ⅶ。
- 步骤7:化合物Ⅶ溶于无水THF,0℃加入四丁基氟化铵的THF溶液,冰箱放置过夜后室温放置4h,乙酸铵水溶液萃取,层析提纯得化合物Ⅷ(三步总收率81%)。
- 步骤8:化合物Ⅷ溶于二氯甲烷,-40℃加甲磺酰氯和三乙胺,0℃搅拌1h,饱和碳酸氢钠萃取,浓缩得化合物Ⅸ。
- 步骤9:化合物X溶于乙腈,滴加水合肼,0℃搅拌1h,加入化合物Ⅸ和Cs2CO3的乙腈溶液,室温加热5h,水萃取,层析提纯得化合物Ⅺ(收率89%)。
- 步骤10:化合物Ⅺ和对甲苯磺酸吡啶盐溶于甲醇-THF,60℃加热过夜,蒸出甲醇,氯化铵水溶液萃取,硅胶提纯后加氢氧化钠水溶液,室温搅拌2天,酸化后萃取,层析提纯得莫特司特(收率87%),溶于乙醇加1mol/L氢氧化钠得莫特司特单钠盐。