化学合成
医药
路线1：以1-苄基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶为原料的催化氢化法
- 步骤：向1-苄基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶（45.0mmol，12.0g）的100mL甲醇溶液中加入1.0g Pd(OH)₂，所得悬浮液在200psi H₂下于不锈钢反应釜中氢化两天；悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤液真空浓缩得产物。
- 条件：H₂，甲醇，Pd(OH)₂催化剂，200psi H₂压力，反应2天。
- 产率：94%。
- 参考文献：[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol.11, #4, p.495-500；[2] Patent: US6218390, 2001, B1；[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol.40, #12, p.1197-1205；[4] Patent: US2003/236250, 2003, A1（专利位置：第19页）。
路线2：以4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料的脱保护法
- 步骤：步骤5：将4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（46mg，0.165mmol）溶于MC（2ml），加入三氟乙酸（1ml），室温搅拌4小时；反应液在0℃下缓慢加入饱和NaHCO₃水溶液中和，用5%MeOH/MC（10ml×2）萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，真空干燥得产物。
- 条件：Stage #1：三氟乙酸，MC，20℃，反应4小时；Stage #2：碳酸氢钠，MC，0℃。
- 产率：74%。
- 参考文献：[1] Patent: WO2011/139107, 2011, A2（专利位置：第42-43页）。
路线3：以4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢-1-(苯基甲基)吡啶为原料的催化氢化及后续处理法
- 步骤：将氢氧化钯/碳（20%，5g）加入4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢-1-(苯基甲基)吡啶（60g，225mmol）的甲醇（500mL）溶液中，氢气氛（50psi）下振荡48小时；混合物通过玻璃纤维垫过滤，甲醇洗涤，减压蒸发溶剂；残余物溶于乙酸乙酯，加入1M醚氯化氢（300mL），收集固体，2-丙醇重结晶得4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐（无色固体，30.5g，63%）；将该盐酸盐样品（1g，4.64mmol）悬浮于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机层干燥（MgSO₄），减压蒸发溶剂得标题化合物。
- 条件：H₂，甲醇，氢氧化钯/碳催化剂，50psi H₂压力，反应48小时；后续处理使用乙酸乙酯、醚氯化氢、饱和碳酸钠水溶液等。
- 产率：盐酸盐收率63%；游离碱收率99%（基于盐酸盐样品）。
- 表征：盐酸盐¹H NMR（400MHz，CD₃OD）δ7.31-7.27（2H，m），7.09-7.03（2H，m），3.48（2H，m），3.30（2H，td，J 3.0,13.1Hz），2.91（1H，m），2.05（2H，m），1.87（2H，m）；m/z（ES⁺）180（M+1）；游离碱¹H NMR（400MHz，CD₃OD）δ7.25-7.21（2H，m），7.02-6.97（2H，m），3.14（2H，m），2.78-2.64（3H，m），1.80（2H，m），1.63（2H，m）；m/z（ES⁺）180（M+1）。
- 参考文献：[1] Patent: US2003/225059, 2003, A1（专利位置：第23页）。
