化学合成;作为钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)用于治疗酸相关疾病(胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎等)
医药
路线1:催化还原法
- 步骤:在四颈烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(10.0g,53.71mmol)、THF(30mL)、乙酸(50mL)和水(10mL),氮气置换后加入阮内镍(5mL),氢气氛下15-25℃搅拌4h;过滤后用乙酸乙酯洗涤,滤液加8N NaOH调pH6.5-7.5,分液后有机层经5%碳酸氢钠、5%盐水洗涤,加6N盐酸调pH3.0-3.5,搅拌10h后分液,有机层经5%盐水洗涤,减压浓缩至约35g,加乙酸乙酯重复浓缩,加正庚烷搅拌后0-10℃静置,过滤收集晶体,正庚烷/乙酸乙酯洗涤,50℃减压干燥得标题化合物(8.6g,收率84.4%)。
- 条件:氢气氛,15-25℃,4h;后续pH调节、洗涤、结晶条件
- 收率:84.4%
路线2:溴化氧化法
- 步骤:溴酸钠(52g,0.34mol)溶于400mL水,与5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基甲醇(191g,1.0mol)、二氯甲烷(400mL)、正丁醇(400mL)、35%硫酸(20g)、溴化钠(1.2g)混合,冰盐浴0-5℃滴加溴酸钠溶液,继续搅拌3.5h;TLC检测完成后减压除有机溶剂,水浴搅拌0.5h,过滤干燥得标题化合物(180g,HPLC含量98.4%,收率95.1%)。
- 条件:0-5℃,3.5h;溴酸钠、硫酸、溴、溴化钠体系
- 收率:95.1%
路线3:两步氧化法
- 步骤:5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(11.6g)的THF溶液(220mL)冷却至-78℃,滴加1.5mol/L二异丁基氢化铝甲苯溶液(100mL),-78℃搅拌1h,加水(10mL),温热至室温搅拌2h;加硅藻土和无水硫酸镁过滤,减压浓缩得浅黄色油状物(8.30g);向油状物中加乙腈(220mL)、四正丙基过钌酸铵(1.75g)、N-甲基吗啉N-氧化物(13.5g)和分子筛4A(5g),10-35℃搅拌1.5h;过滤后减压浓缩,硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯=7:3→1:1)精制得标题化合物(5.6g,收率60%)。
- 条件:第一步-78℃,1.17h;第二步10-35℃,1.5h;二异丁基氢化铝、四正丙基过钌酸铵、N-甲基吗啉N-氧化物
- 收率:60%